Histologic remission in Ulcerative Colitis: Are we ready? Insights from VARSITY.

Zpráva ze sympozia.

Autor článku: doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D.
2. interní gastroenterologická klinika
Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK
Hradec Králové

Dne 22. 10. 2019 se konalo v rámci UEGW 2019 (Barcelona) sympozium firmy Takeda: Histologic remission in ulcerative colitis: Are we ready? Insights from VARSITY s aktivní účastí špiček v oblasti výzkumu idiopatických střevních zánětů prof. Jean-Frédéric Colombela (USA), Laurent Peyrin-Birouleta (Francie) a Silvia Danese (Itálie). Základním tématem semináře byla otázka využití histologického průkazu zánětu a slizničního hojení v predikci léčby či prognózy nemocných s ulcerózní kolitidou.

Ačkoliv jsou v současné klinické praxi používána k hodnocení cílů léčby především klinická a endoskopická kritéria (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease: STRIDE), není koncept histologické remise nový. Již v roce 1966 prokázali Wright a Truelove fakt, že perzistující histologické známky zánětu u nemocných s ulcerózní kolitidou a endoskopicky normálním nálezem jsou asociovány s horší prognózou [1]. Slizniční hojení je napříč studiemi definováno různě, dříve bylo založeno pouze na endoskopickém zobrazení, v současnosti je stále více doporučováno hodnocení také histopatologického nálezu. V rámci sympozia byly diskutovány tři hlavní otázky: 1. měla by být histologická remise cílem terapie u nemocných s ulcerózní kolitidou? 2. jaké jsou současné možnosti hodnocení histologické remise? 3. Lze dosáhnout histologické remise onemocnění při použití současných terapeutických postupů?

V současnosti není u nemocných s ulcerózní kolitidou dosažení histologické remise primárním terapeutickým cílem, především vzhledem k trvající absenci dostatečného množství důkazů o jejím významu. Přesto již nyní existují literární doklady pro to, že histologická remise může být prediktorem dlouhodobých výsledků terapie. Nemocní s dosaženou histologickou remisí dosahují také častěji remise klinické, mají snížené riziko relapsu onemocnění, hospitalizace, operačního řešení, potřeby terapie kortikosteroidy a nižší riziko vzniku dysplázie a kolorektálního karcinomu. Potenciálně by se tedy histologická remise měla stát konečným cílem léčby. Je důležité si ale současně uvědomit, že ačkoliv je histologické hojení spojeno s vícečetnými benefity pro pacienta, není u některých nemocných při použití dostupné terapie dosažitelné. Endoskopická a histologická remise korelují nekompletně a u některých nemocných s endoskopickým zhojením i klinickou remisí trvá histologicky prokazatelný zánět.

Postupně byla publikována četná histologická skóre posuzující aktivitu onemocnění (Geboes, Robarts, Nancy [2-4]). Ideální skórovací systém musí být reprodukovatelný, měl by odrážet změny klinické aktivity onemocnění, neměl by se měnit u stabilních nemocných a měl by být schopný detekovat relevantní změny průběhu onemocnění v čase. Recentně publikovaná práce porovnávající různé histopatologické skórovací systémy (Geboes, modifikované Riley skóre, Robarts, Nancy) prokazuje jejich srovnatelnou spolehlivost a citlivost [5].

Při srovnávání efektu rozdílných molekul na histologický nález u ulcerózní kolitidy je významným problémem různá definice histologické remise (ev. efektu na histologické úrovni) mezi studiemi (i v přes použití stejného skórovacího systému). Laurent Peyrin-Biroulet navrhuje používání termínů: 1. zlepšení endoskopického nálezu (Mayo endoskopické subskóre ≦1), 2. endoskopická remise (Mayo endoskopické subskóre = 0), 3. zlepšení histologického nálezu (Geboes skóre < 3,1) a 4. histologická remise (Geboes skóre < 2). Jako slizniční hojení poté navrhuje označit pouze situaci současné endoskopické i histologické remise. V běžné klinické praxi doporučuje u nemocných s ulcerózní kolitidou 2 biopsie velkými kleštěmi z každého segmentu tračníku včetně rekta a biopsie nejvíce postiženého úseku tračníku (především vředů).

V poslední prezentaci sympózia si položil Sylvio Danese otázku, zda je histologická remise u ulcerózní kolitidy dosažitelná při současných terapeutických možnostech. Byla prezentována studie Varsity [6]. Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii fáze III b srovnávající vedolizumab s adalimumabem u dospělých nemocných se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou. Jde o první přímé srovnání různých biologik v léčbě idiopatických střevních zánětů. V rámci studie bylo randomizováno celkem 769 pacientů k podání vedolizumabu (383 nemocných, 300 mg i.v. 0, 2. a 6. týden a poté každých 8 týdnů) nebo adalimumabu (386 pacientů, 160 mg s.c. v týdnu 0, 80 mg ve 2.týdnu a poté 40 mg každé 2 týdny) a současně aplikaci placeba. V 52. týdnu byla dosažena klinická remise onemocnění (Mayo skóre 2 a méně, kdy žádné subskóre není větší než 1) u vyššího procenta pacientů ve skupině vedolizumabu než ve skupině adalimumabu (31,3 % vs. 22,5 %, p = 0,006), stejně tak jako endoskopické zlepšení (39,7 % vs. 27,7 % p < 0,001). Klinické remise bez kortikoidů bylo častěji dosahováno ve větvi s adalimumabem, rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Při analýze nežádoucích účinků léčby byla patrná tendence k vyššímu výskytu infekčních komplikací při léčbě adalimumabem, výskyt závažných nežádoucích účinků byl vzácný a srovnatelný. Biopsie byly odebírány v týdnech 2, 14 a 52. Také při srovnání histologických nálezů byla pozorována vyšší četnost zlepšení (definováno jako Geboes skóre < 3,2 u 21,1 % vs. 12,7 % v týdnu 14 a 33,4 % vs. 13,7 % v týdnu 52) a vyšší četnost histologické remise (Geboes skóre < 2) ve skupině vedolizumabu (5 % vs. 3,1 % v týdnu 14 a 10,4 % vs. 3,1 % v týdnu 52).

Závěrem sympozia bylo konstatováno, že v současné době dosud neexistuje žádná validovaná cut-off hodnota histologického skóre pro remisi onemocnění u ulcerózní kolitidy. Hodnocení histologického nálezu je využitelné v monitoraci terapeutické odpovědi vzhledem k tomu, že může predikovat klinický relaps, nutnost použití kortikoidů, hospitalizace a výskytu dysplazií. Do budoucna bude potřeba více studií k posouzení významu histologické remise v hodnocení dlouhodobých klinických výsledků. Studie Varsity prokazuje, že dosažení minimálně histologicky aktivní choroby je možné až u 42 % nemocných s ulcerózní kolitidou léčených vedolizumabem. Méně nemocných dosahuje úplné histologické remise.

Literatura:

  1. Wright R, Truelove SR: Serial rectal biopsy in ulcerative colitis during the course of a controlled therapeutic trial of various diets. Am J Dig Dis 1966, 11(11):847-857.
  2. Mosli MH, Feagan BG, Zou G, Sandborn WJ, D’Haens G, Khanna R, Shackelton LM, Walker CW, Nelson S, Vandervoort MK et al: Development and validation of a histological index for UC. Gut 2017, 66(1):50-58.
  3. Marchal-Bressenot A, Salleron J, Boulagnon-Rombi C, Bastien C, Cahn V, Cadiot G, Diebold MD, Danese S, Reinisch W, Schreiber S et al: Development and validation of the Nancy histological index for UC. Gut 2017, 66(1):43-49.
  4. Geboes K, Riddell R, Ost A, Jensfelt B, Persson T, Lofberg R: A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis. Gut 2000, 47(3):404-409.
  5. Jairath V, Peyrin-Biroulet L, Zou G, Mosli M, Vande Casteele N, Pai RK, Valasek MA, Marchal-Bressenot A, Stitt LW, Shackelton LM et al: Responsiveness of histological disease activity indices in ulcerative colitis: a post hoc analysis using data from the TOUCHSTONE randomised controlled trial. Gut 2019, 68(7):1162-1168.
  6. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Jr., Danese S, Colombel JF, Toruner M, Jonaitis L, Abhyankar B, Chen J, Rogers R et al: Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2019, 381(13):1215-1226.

CZ/VED/1911/0112

Mohlo by Vás zajímat

ENTYVIO

Zkrácené informace o přípravku

Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru. Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedna předplněná injekční stříkačka a jedno předplněné pero obsahují vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou  po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg: Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku a předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů.  Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001-007. Datum poslední revize: 22. 03. 2021.

Přípravek Entyvio 300 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com.

Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru. Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedna předplněná injekční stříkačka a jedno předplněné pero obsahují vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou  po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg: Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku a předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů.  Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001-007. Datum poslední revize: 22. 03. 2021.

Přípravek Entyvio 300 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com.