Komplikovaná léčba pacienta s UC

Autor článku: doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc.,
FN Brno

Od vstupu biologické terapie do léčby idiopatických střevních zánětů (ISZ) uplynulo již čtvrt století, které znamenalo nejen zásadní průlom do farmakoterapie s růstem léčebné odpovědi na do té doby nebývalou úroveň, ale také změnu pohledu na etiopatogenezi, léčebnou strategii a její cíle. Přes jednoznačný pokrok současná farmakoterapie zůstává symptomatická. Je zatížena určitou mírou primární rezistence, která může dosahovat 17-20%. V průběhu primárně úspěšné terapie se pak může do pěti let od zahájení léčby u každého třetího pacienta přidat problém druhotného selhávání, nežádoucích účinků léčby či kombinace obou faktorů^1,2,3. V reálné klinické praxi proto až u třetiny pacientů s ISZ léčených biology terapie selže. Na tuto situaci můžeme reagovat několika způsoby:

• Především změnit typ biologické léčby, ovšem s vědomím, že u tzv. bionaivních nemocných je efektivita vždy větší, zatímco u bioexponovaných jedinců se léčebná respondibilita na druhou linii biologik pohybuje kolem 30-40%^4,5,6,7. Navíc dojde-li k selhání non-antiTNF biologika ve druhé linii, máme k dispozici jen omezené reference o přechodu na další biologické preparáty ^8,9.
• Léčebné kombinace biologik poskytují možná perspektivní terapeutickou modalitu, nicméně není k dispozici dostatek studií, který by ověřoval efektivitu a hlavně bezpečnost této léčebné alternativy ^9,10.
• Léčba na cíl – „treat to target“ není úplně nový trend¹¹, ale do klinické praxe proniká pozvolna. Hlavním důvodem je, že běžně dostupná kritéria cílené terapie jsou sice definována dobře klinicky, laboratorně a morfologicky, ale nemáme dostatek takových dostupných metodik, které by spolehlivě predikovaly léčebnou odpověď na jednotlivé formy farmakoterapie¹². V klinické praxi to tedy znamená poněkud mechanistickou postupnou výměnu modalit dostupné biologické terapie.
• Poslední logickou možností při selhávání současné farmakoterapie je hledání nových biologických preparátů nebo obecně nové farmakoterapie.

V naší kazuistice bychom se rádi věnovali otázce nasazení vedolizumabu poté, co selhala druhá řada biologik typu non-anti-TNF. Považujeme toto téma aktuální zejména z hlediska klinické praxe. Jestliže totiž u anti-TNF bioexponovaných jedinců hrozí selhání non-antiTNF biologika v 60-70% případů, pak nejméně polovina našich pacientů na druhou linii biologik nemusí mít odpověď. Začneme proto uvažovat o další změně na jiný nona-antiTNF preparát. I když se jedná logický krok, je nutné být připraven k odborné argumentaci, mj. také v komunikaci se zdravotními pojišťovnami, které nemusí náš postup bezvýhradně přijmout.

Popis případu:

Mladý muž, narozený v roce 1989, onemocněl ISZ v srpnu 2008, tedy ve svých 19-ti letech. Do té doby prodělal pouze operaci tříselné kýly oboustranně v 6-ti letech a operaci úrazu kolena vpravo v 11-ti letech. Při té příležitosti byla u něj zjištěna koagulopatie a to deficit faktoru XI. Alergie u něj přítomny nebyly, je nekuřák, téměř abstinuje jako sportovně založený jedinec.

• V srpnu 2008 u něj byla diagnostikována levostranná kolitida, nasazeny aminosalicyláty systémově i lokálně s částečným efektem. Nicméně již v říjnu 2009 postižení tračníku extendovalo na pankolitidu a dispenzarizující pracoviště nasadilo léčbu systémovými kortikoidy, která dosáhla klinické remise.
• Již v lednu následujícího roku 2010 došlo k relapsu choroby s projevy kortikorezistence, vývoj byl dramatický až k hranici fulminantního zvratu a proto byla indikována léčba infliximabem. Tato léčba ve standardním dávkování zůstala bez odezvy klinické, laboratorní i morfologické.
• Proto v dubnu 2010 byla za hospitalizace zahájena léčba adalimumabem a současně ke navýšena přechodná dávka kortikoidů k dosažení tzv. booster efektu do nástupu účinku biologické terapie.
• V listopadu 2010 byla přítomna klinická remise a došlo k výraznému endoskopickému zlepšení, i když při koloskopii zůstavaly segmenty vředových lézí zejména v oblasti colon sigmoideum. Na základě histologického vyšetření byla diagnóza konvertována z ulcerozní kolitidy na Crohnovu chorobu. Na pacientovo naléhání byla léčba adalimumabem dočasně přerušena s pokusem o převedení na profylaxi azathioprinem v dávce 2mg/kg/den. Léčba byla dobře tolerována bez známek thiopurinové hypersenzitivity.
• V únoru 2011 se však klinický stav výrazně zhoršil, ultrazvuk tračníku vykazoval aktivitu v colon sigmoideum a descendens, čemuž odpovídal nález ulcerací v téže lokalizaci (SES-CD-2). Profylaxe azathioprinem byla vyhodnocena jako neefektivní a okamžitě zahájen návrat terapie adalimumabem.
• Léto 2011 sice charakterizovala klinicky remise, ale morfologie kolon zůstala beze změn, proto byla dávka adalimumabu eskalováno na 80mg po dvou týdnech. Bohužel stav se nezměnil a v říjnu 2011 byla provedena levostranná kolektomie se zachováním pahýlu rekta a transversostomií.
• Od počátku roku 2012 bohužel pacient přerušil dispenzarizaci, neabsolvoval navržená vyšetření, nicméně nepřerušil biologickou terapii.
• Teprve v říjnu 2013 podstoupil již dříve navržená vyšetření: koloskopie přes transversostomii prokázala postižení pouze caeca a Bauhinské chlopně bez možnosti endoskopicky vyšetřit terminální ileum. Tato oblast byla zobrazena MR-enterografií, která potvrdila postižení asi 5cm terminálního ilea a přilehlé části caeca se stenózou, ale bez predilataci nebo lokálních komplikací. Postižení pahýlu rekta bylo minimální, proto pacientovi navrženo v případě příznivého výsledku rektální manometrie zrušení stomie a současně ileocekální resekce. Pacient operaci odmítl.
• V průběhu roku 2014 přichází pro extraintestinální manifestaci typu spondylartropatie II.typu. Dočasná terapie systémovými kortikosteroidy s efektem, nasazen metotrexát v dávce 25mg/týdně za obvyklých kontrol. Došlo k ústupu
• Leden 2015 byl charakterizován klinickou remisí a ústupem kloubních projevů. Operační řešení opět odmítl, vyžádal si ukončení léčby metotrexátem pro anamnesticky spornou nauzeu, vyžádal si rovněž deeskalaci dávek adalimumabu.
• V prosinci 2015 byl akutně hospitalizován pro bolesti břicha, elevaci CRP na hodnotu 39,5mg/ml, koloskopie přes transversotomii prokázala zásadní zhoršení nálezu s mnohočetnými vředovými lézemi zbytku kolon (SES-CD-2/3), opět se stenózou Bauhinské chlopně. Pacient byl dočasně na parenterální výživě, zaléčen standardním dávkováním metylprednizolonu a poté perorálně prednisonu ve schématu dle Malchowa. Byla vrácena eskalovaná dávka adalimumabu a znovu navržen návrat k terapii metotrexátem. V této otázce si pacient vyžádal čas na rozmyšlenou.
• Na počátku roku 2016 byla ukončena léčba kortikosteroidy, klinicky zůstala remise, pacient odmítl opět terapii metotrexátem poté, co na ni přistoupil na dobu dvou měsíců. Jako důvod uvedl obavy z nežádoucích účinků.
• V průběhu roku 2017 se vrátily kloubní obtíže, které byly zvládnuty opět prednisonem, nicméně mimostřevní symptomy byly dependentní na dávce 10mg prednisonu denně. Pacient v psychickém stresu odmítl reobjektivizační vyšetření kolon přes transvesostomii, pokračuje v terapii adalimumabem v eskalované dávce a snižuje dávku prednisonu na 7,5mg/den.
• V červnu 2018 je akutně hospitalizován pro ileozní stav, který byl řešen operačně. Překvapivý byl peroperační nález, který konstatoval minimální postižení terminálního ilea proto provedena apendektomii s adheziolýzou. Nad touto operační taktikou zůstal otazník zejména poté, co histologie z apendixu prokázala pouze katarální zánětlivé změny. Proto byl pacient ponechán na domácí enterální výživě formou sippingu po dobu dvou měsíců a teprve poté s příznivým klinickým stavem, klidovým postižením kolon a terminálního ilea a nízkou hladinou CRP i fekálního kalprotektinu zatížen stravou. Vysazena terapie prednisonem.
• V letních měsících 2019 opět nastává klinické zhoršení, koloskopie přes transversostomii ukazuje ulcerativní změny a výraznou fragilitu sliznice. Je indikováno ukončení léčby adalimumabem a indikována terapie ustekinumabem ve standardním dávkovacím schéma. Ta byla naplánována od prosince 2019 do kontroly v dubnu 2020, nicméně vzhledem k epidemiologické situaci v ČR byla komplexní kontrola provedena až 30.6.2020: klinicky se cítil pacient stabilizován, ale pozoroval příměs krve v obsahu stomického sáčku a koloskopie prokázala jinak vysokou fragilitu sliznice rektálního pahýlu s úsekovitou deserozací a obnažením podslizniční vrstvy. Zbytek tračníku přes transversostomii vykazoval obraz mnohočetných vředových a drobných aftozních lézí (SES-CD-3). Proto jsme léčbu ustekinumabem vyhodnotili jako neefektivní a ukončili ji.
• V letních měsicích roku 2020 jsme ve spolupráci s pacientem pečlivě zvážili prognózu nemoci a reálné léčebné možnosti při vysoké farmakologické rezistenci na kortikosteroidy, infliximab, adalimumab, azathioprin, ustekinumab a subjektivní intoleranci léčby metotrexátem. Pacient byl informován, že řešením je totální kolektomie s ileostomií a zcela minimální šancí na kontrukci ileorektoanastomozy. Naopak bylo zdůrazněno riziko recidivy v oblasti ileostomie, zbytku trávicí trubice a rovněž riziko návratu mimostřevních manifestací. Po této pečlivé analýze jsme přistoupili k terapii vedolizumabem. Terapie byla zahájena 4.9.2020, kontrola naplánována ve standardní době 16 týdnů terapie.
• V prosinci 2020 prodělal pacient infekci COVID-19 s mírným až středním průběhem, bez komplikací a naplánována kontrola byla proto provedena teprve v březnu 2021.
• Březen 2021: klinicky pacient bez obtíží, ze stomie odchází formovaná, hnědá stolice, z pahýlu rekta asi 1x týdně hlenovitý obsah bez mimovolního odchodu. Nejsou bolesti břicha, nejsou přítomny žádné mimostřevní projevy nemoci, pacient je afebrilní, váhově registroval za půl roku růst hmotnosti na původních 90kg (výška 190cm).
• Laboratorně: není přítomna anémie, příznivý je stav nutriční, CRP v normě (3,2mg/ml), fekální kalprotektin (vzorek z transversostomie) 87.
• Koloskopie: pahýl rekta s mírně fragilní sliznicí dotykově, setřelá cévní kresba, není přítomna žádná slizniční léze (SES-CD-0). Transverostomie volná, zbytek tračníku s obrazem vyhojené sliznice s bělavými jizvami, bez léze, se zachovalou cévní kresbou. Prostupná intaktní Bauhinská chlopeň, 10cm terminálního ilea bez makroskopických známek postižení (SES-CD-0).

Terapie vedolizumabem dosáhla u pacienta klinické, laboratorní a endoskopické remise, došlo dokonce ke slizničnímu zhojení nejen kolon, ale také terminálního ilea. Jedná se tedy o stav hluboké remise a pacient znovu zvažuje zrušení transversostomie.

Závěr

Naše kaustika je příspěvkem k diskusi o reálných možnostech nasazení vedolizumabu nejen po selhání anti-TNF biologické terapie, ale také non-anti-TNF biologické léčby. Naše zkušenost, opřená o dostupné literární reference^8,9 podporuje hypotézu, že nasazení non-antiTNF biologické terapie může být efektivní také v případě selhání jiného preparátu ze skupiny non-antiTNF biologik.

Reference:

1. Gisbert JP, Marin AC, McNicholl AG, et al.: Systemic review with meta-analysis: the efficacy of a second anti-TNF in pacients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has filed. Aliment Pharmacol ther 2015;41(7):613-623
2. Zbořil V.: Idiopatické střevní záněty MF Aeskulap 2018: 429-436
3. Chang JT: Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med 2020;386(27):2652-2664
4. Sandborn WJ, Feagen BG, Rutgeerts P, et al.: Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn´s disease. N Engl J Med 2013;369:711-721
5. Feagen BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al.: Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369:699-710
6. Sandborn W et al.: A multicenter, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ustekinumab, a human IL-12/23p40 monoclonal antibody, in moderate-severe Crohn´s desease refraktory to anti-TNFα: UNITI-1. 11th Congress of ECCO, Amsterodam, 2016
7. Feagen B, Gasink C, Lang Y, et al.: A multicenter, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ustekinumab, a human IL-12/23p40 monoclonal antibody, in patients with moderately to severly active Crohn´s desease who are naive or not refraktory to anti-TNFα: results from the UNITI-2 study. ACG, 2015
8. Liefferinckx C, Verstock B, Gils A, et al.: Long-term Clinical Effectiveness of Ustekinumab in Patients with Crohn´s Disease Who Failed Biologic Therapies: A National Cohort Study. JCC 2019; 16:1401-1409
9. Kassouri L, Amiot A, Kirchgesner J, et al.: The outcome of Crohn’s disease patients refractory to anti-TNF and either vedolizumab or ustekinumab . Digestive and Liver Disease 52 (2020) 1148–1155
10. Edward Yang, Nicola Panaccione, Natalie Whitmire, et al.: Efficacy and safety of simultaneous treatment with two biologic medications in refractory Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:1031–1038
11. Hirten RP, Iacucci M, Shah S, Ghosh S, Colombel JF. Combining biologics in inflammatory bowel disease and other immune mediated inflammatory disorders.
    1384. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(9):1374-1384.
12. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, et al.: Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target. Am J Gastroenterol. 2015 Sep;110(9):1324-38.

C-APROM/CZ/ENTY/0033