Tyto webové stránky používají k poskytování služeb, personalizaci reklam a analýze návštěvnosti soubory cookie. Informace o tom, jak tyto webové stránky používáte, jsou sdíleny se společností Google. Používáním těchto webových stránek souhlasíte s použitím souborů cookie dle podmínek zde.

Ninlaro

Ixazomib: perorální inhibitor proteazomu  v léčbě mnohočetného myelomu

prof. doc. MUDr. Ivan Špička, CSc.

Mnohočetný myelom (MM) je druhou nejčastější hematologickou malignitou. Podle nedávných statistických dat je v populaci riziko jeho vzniku v průběhu života 0.7% (1). Díky zlepšení diagnostických metod a hlavně pokroku v léčbě se prognóza pacientů s MM v posledních 15 letech zlepšila možná nejvíce ze všech nádorových onemocnění. Pravděpodobnost 5-letého přežití se zvýšila  z 25% v 70. letech minulého století na současných více než 46% (2).

Toto zlepšení souvisí se zavedením prvních generací dvou hlavních skupin biologických léků s protimyelomovým účinkem – inhibitorů proteazomu (PI) a imunomodulačních léků (IMIDů). Režimy s oběma těmito třídami léků v kombinaci s autologní transplantací kmenových buněk (ATKD) vedou k více než 90% terapeutické odpovědi, při více než 50% pravděpodobnosti dosažení kompletní remise (KR) (3). Za podmínky plného využití potenciálu nových léků je podle některých autorů doba 10 let predikovaným mediánem doby přežití pacientů s MM. Přesto musíme považovat MM za stále nevyléčitelné onemocnění. Změnu této skutečnosti by měly přinést biologické léky nové generace, které jsou uváděny do klinické praxe v posledních 2-3  letech. Můžeme je rozdělit do několika skupin: a/ léky nové generace PI a IMiDů, jež vykazují vyšší účinnost a menší toxicitu (4)  b/ monoklonální protilátky c/ ostatní.  Za převratný je v literatuře označován rok 2015, kdy byly do klinické praxe schválením FDA povoleny hned 4 nové preparáty: inhibitor proteazomu Ixazomib, protilátky daratumumab a elotuzumab a inhibitor HDACC panobinostat.

Proteasom je integrální regulátor nitrobuněčných signálů. Poškození degradace a recyklace proteinů závislých na proteazomu  naruší základní procesy ovlivňující buněčný cyklus, buněčnou diferenciaci a buněčnou apoptózu (5). První inhibitor proteazomu schválený pro léčbu MM a lymfomu z plášťových buněk byl bortezomib (BTZ), derivát kyseliny boronové. Jeho zásadní přínos je nepochybný a vedl ke snaze o syntézu dalších PI druhé generace. Ixazomib, dříve označovaný jako MLN 9708, je první perorální inhibitor proteazomu uvedený do klinické praxe. Stejně jako bortezomib jde o reverzibilní inhibitor obsahující boronát, s podstatně kratším disociačním časem (18 minut proti 110 min. u BTZ), což je spojováno s výborným průnikem do tkání (6). Obdobně jako u BTZ jeho hlavním efektem je inhibice chymotrypsin-like aktivity beta 5 podjednotky 20S proteazomu. Ve vyšších koncentracích inhibuje také kaspáza-like aktivitu beta 1 podjednotky a trypsin-like beta 2 podjednotky (7).

Ixazomib molekula

V preklinických studiích srovnání MLN2238 (na který je MLN9708 v plazmě či roztoku rychle hydrolyzován) a BTZ u xenograftových modelů MM, lymfomu a Ca prostaty prokázalo vyšší kapacitu MLN2238 ve schopnosti regrese tumorů a signifikantní prodloužení přežití pokusných populací myší. Preklinické studie také ukázaly, že je účinný i proti bortezomib-rezistentním buněčným liniím a má synergický efekt s dalšími protimyelomovými léky (8).

Stanovení účinného a bezpečného dávkování bylo zkoumáno v několika paralelních klinických studiích fáze 1 a 1/2. Zkráceně jejich výsledky můžeme shrnout tak, že jak podání 1x nebo 2x týdně bylo provázeno zvládnutelnou toxicitou (gr. 3 hlavně trombocytopenie, průjmy, slabost, nauzea) a co je nutné zdůraznit, k minimálnímu výskytu závažnější neuropatie (stupeň 3 u 0%, 4%, resp. 6%) (9). Studie kombinace s melfalanem a prednisonem vedla k doporučené dávce MLN9708 pro fázi 2 podání 4 mg 1xtýdně (10).

Ke schválení FDA pro klinické použití v roce 2015 vedly výsledky studie fáze 3 TOURMALINE-MM1, která u 722 pacientů po 1-3 liniích terapie srovnávala kombinaci ixazomibu, lenalidomidu a dexametazonu (ILD) proti kontrole LD+placebo (LD). Studie ukázala signifikantní proloužení PFS 20,6 měsíců u ILD proti 14.7 měsícům u LD (p = 0.012). Celková odpověď byla 78.3 % s mediánem trvání 20.5 měsíců vs. 71.5 % po dobu 15 měsíců v kontrolním rameni. Poměr CR+VGPR byl 48% proti 39% u kontrol, nástup účinku byl ve sledované skupině skoro o polovinu rychlejší (1,1 měsíce proti 1,9 měsícům). Důležitým faktem je, že medián PFS byl podobný u nemocných s vysokým i standardním cytogenetickým rizikem. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥3 byly neutropenie, anémie, trombocytopenie a pneumonie, jejich souhrnná frekvence však byla srovnatelná (73% vs. 69%). Jedinou výjimkou byla závažnější trombocytopenie st. 3,4, častější při terapii ILD (19% vs. 9%). Stejně jako v předchozích studiích nebyla pozorována signifikantně vyšší incidence PN u pacientů léčených proteazomovým inhibitorem (27% vs. 22% celkově, u stupně 3 u 2% v obou skupinách) (11). Tyto výsledky potvrdila také následná regionální studie v Číně, ve které bylo celkové přežití pacientů léčených ILD 25,8 měsíců proti 15,8 ve skupině kontrolní (HR 0.419; p = 0.001) (12). V současné době je Ixazomib schválený pro klinické použití ve více než 40 zemích světa.

Celosvětově nyní probíhá řada studií s ixazomibem v dalších možných kombinacích (13).

Udržovací léčba je již několik let považována za integrální součást terapie MM. Musí splňovat 3 hlavní podmínky – snadnost podání, limitovanou toxicitu a dlouhodobou účinnost. Hlavním lékem pro udržovací léčbu je v současnosti lenalidomid (LEN), jehož dlouhodobé podávání vede k výraznému prodloužení doby do progrese. I když některá data svědčí pro vyšší efekt inhibitorů proteazomu u pacientů s rizikovými cytogenetickými změnami, parenterální podávání a také četnost nežádoucích účinků může limitovat BTZ pro tuto indikaci. Kombinace LEN a BTZ sice dále prodlužuje parametry přežití u rizikových nemocných (32 měsíců PFS, 93% přežití ve 3 letech), ovšem opět za cenu toxicity a nepohodlí pro pacienty (6).

V současné době probíhají dvě studie zaměřené na udržovací léčbu ixazomibem u pacientů po ATKD (TOURMALINE-MM3) a bez ní (TOURMALINE-MM4) (13).

 

Reference:

1/ Leonard Naymagon and Maher Abdul-Hay. Novel agents in the treatment of multiple myeloma: a review about the future. J Hematol Oncol. 2016; 9: 52.

2/ Surveillance, Epidemiology, and End Results Program Turning Cancer Data Into Discovery. 2015 [cited 2015 October 22]; Myeloma. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Accessed 27 Nov 2017

3/Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, Arnulf B, Macro M, Belhadj K, Garderet L, Roussel M, Payen C, Mathiot C, Fermand JP, Meuleman N, Rollet S, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Weller EA, Munshi N, Anderson KC, Richardson PG, Facon T, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Moreau P; IFM 2009 Study. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 2017 Apr 6;376(14):1311-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750

4/ Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T, Špička I, Oriol A, Hájek R, Rosiñol L, Siegel DS, Mihaylov GG, Goranova-Marinova V, Rajnics P, Suvorov A, Niesvizky R, Jakubowiak AJ, San-Miguel JF, Ludwig H, Wang M, Maisnar V, Minarik J, Bensinger WI, Mateos MV, Ben-Yehuda D, Kukreti V, Zojwalla N, Tonda ME, Yang X, Xing B, Moreau P, Palumbo A; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):142-52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. Epub 2014 Dec 6.

5/ Chauhan D, Hideshima T, Mitsiades C, Richardson P, Anderson KC. Proteasome inhibitor therapy in multiple myeloma. Mol Cancer Ther. 2005;4(4):686–692.

6/ Brayer J and Baz R. The potential of ixazomib, a second-generation proteasome inhibitor, in the treatment of multiple myeloma.  Ther Adv Hematol. 2017 Jul; 8(7): 209–220.

7/ Kupperman E, Lee EC, Cao Y, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res 2010; 70: 1970–1980

8/ Offidani M, Corvatta L, Caraffa P, Gentili S, Maracci L, Leoni P An evidence-based review of ixazomib citrate and its potential in the treatment of newly diagnosed multiple myeloma. Onco Targets Ther. 2014 Sep 29;7:1793-800. doi: 10.2147/OTT.S49187. eCollection 2014.

9/ Richardson PG, Baz R, Wang M, et al. Phase 1 study of twice-weekly ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in relapsed/refractory multiple myeloma patients. Blood 2014; 124: 1038–1046. 

10/ San Miguel J, Gutierrez MAE, Špicka I, Mateos M-V, Song K, Craig M, Bladé J, Hájek R, Chen C, Gupta N, Byrne C, Lu V, van de Velde H, Lonial S.THE ORAL PROTEASOME INHIBITOR IXAZOMIB IN COMBINATION WITH MELPHALAN-PREDNISONE (MP) FOR PATIENTS (PTS) WITH NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (NDMM): PHASE 1/2 DOSE-ESCALATION STUDY (NCT01335685) Abstract: P339 (Abstract release date: May 18, 2017) EHA Learning Center. San Miguel J. Jun 23, 2017; 181626 

11/ Moreau P, Masszi T, Grzasko N, Bahlis NJ, Hansson M, Pour L, Sandhu I, Ganly P, Baker BW, Jackson SR, Stoppa AM, Simpson DR, Gimsing P, Palumbo A, Garderet L, Cavo M, Kumar S, Touzeau C, Buadi FK, Laubach JP, Berg DT, Lin J, Di Bacco A, Hui AM, van de Velde H, Richardson PG; TOURMALINE-MM1 Study Group. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Apr 28;374(17):1621-34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.

12/ Hou J, Jin J, Xu Y, Wu D, Ke X, Zhou D, Lu J, Du X, Chen X, Li J, Liu J, Gupta N, Hanley MJ, Li H, Hua Z, Wang B, Zhang X, Wang H, van de Velde H, Richardson PG, Moreau P. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: China Continuation study. J Hematol Oncol. 2017 Jul 6;10(1):137. doi: 10.1186/s13045-017-0501-4.

13/ www.clinicaltrials.gov

 

CZ/IXA/1711/0032

ESMO 2019 Congress Translating science into better cancer patient care

​ Místo: Barcelona, Španělsko https://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2019-Congress

Zobrazit více
Srpen - 2019
Po Út St Čt So Ne
29 30 31 1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11
12 13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25
26 27 28 29 30 31 1

Mohlo by Vás zajímat

Brentuximab vedotin v léčbě relabujícího a refrakterního Hodgkinova lymfomu – zkušenost z Řecka

Zobrazit více

Ninlaro

NINLARO 2,3 mg, 3 mg, 4 mg - Zkrácené informace o léčivém přípravku

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Název: NINLARO 2,3 mg tvrdé tobolky, NINLARO 3 mg tvrdé tobolky, NINLARO 4 mg tvrdé tobolky.

Složení: NINLARO 2,3 mg tvrdé tobolky. Jedna tobolka obsahuje ixazomibum 2,3 mg (jako ixazomibi citras 3,3 mg), NINLARO 3 mg tvrdé tobolky. Jedna tobolka obsahuje ixazomibum 3 mg (jako ixazomibi citras 4,3 mg), NINLARO 4 mg tvrdé tobolky. Jedna tobolka obsahuje ixazomibum 4 mg (jako ixazomibi citras 5,7 mg) .

Indikace: Přípravek NINLARO v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu.

Dávkování a způsob podání*: Doporučená počáteční dávka ixazomibu je 4 mg, podávaná perorálně jednou týdně 1., 8. a 15. den 28denního léčebného cyklu. Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg, podávaná perorálně denně od 1. do 21. dne 28denního léčebného cyklu. Doporučená počáteční dávka dexamethasonu je 40 mg, podávaná 1., 8., 15. a 22. den 28denního léčebného cyklu. Před zahájením nového cyklu léčby má být absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3, počet trombocytů má být ≥ 75 000/mm3 a nehematologické toxicity se obvykle mají vrátit na hodnoty, jaké měl pacient při zahájení léčby, nebo na hodnotu ≤ stupeň 1. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Zpoždění nebo vynechání dávky: V případě, že dojde ke zpoždění nebo vynechání dávky ixazomibu, má se tato dávka užít jen tehdy, pokud je časový odstup od následující plánované dávky ≥ 72 hodin. Nemá se užívat dvojnásobná dávka, aby se nahradila vynechaná dávka. Pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá se dávka opakovat, ale má se pokračovat v užívání v době další plánované dávky. Úprava dávkování: Při výskytu středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater, těžké poruchy funkce ledvin nebo konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujícího dialýzu je doporučena snížená dávka 3 mg. V případě překrývajících se toxicit, jako jsou trombocytopenie, neutropenie a vyrážka, se u ixazomibu a lenalidomidu doporučuje postup střídavé úpravy dávky. U těchto toxicit je prvním krokem při úpravě dávky vysazení/snížení dávky lenalidomidu. Postup při snižování dávky u těchto toxicit naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro lenalidomid. Postup při snižování dávky ixazomibu je uveden v tabulce 1 a pokyny pro úpravu dávky jsou uvedeny v tabulce 2 v Souhrnu údajů o přípravku. Souběžně podávané léčivé přípravky: U pacientů léčených ixazomibem je třeba zvážit antivirovou profylaxi ke snížení rizika reaktivace herpes zoster. U pacientů léčených ixazomibem v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem se doporučuje tromboprofylaxe, která má vycházet z vyhodnocení rizik a klinického stavu pacienta. Starší pacienti: U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávky ixazomibu. Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky ixazomibu. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje snížená dávka 3 mg. Porucha funkce ledvin: U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není nutná úprava dávky ixazomibu. Snížená dávka 3 mg se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujícím dialýzu. Ixazomib není dialyzovatelný. Způsob podání: Ixazomib je určen k perorálnímu podání.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Zvláštní upozornění*: Vzhledem k tomu, že se ixazomib podává v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem, je třeba si přečíst další zvláštní upozornění a opatření pro použití v Souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků. Při léčbě ixazomibem byla hlášena trombocytopenie, přičemž k největšímu poklesu počtu trombocytů došlo obvykle mezi 14.-21. dnem každého 28denního cyklu a k obnovení výchozích hodnot došlo před zahájením dalšího cyklu.  V případě závažných příznaků gastrointestinální toxicity (stupeň 3-4) se má provést úprava dávky. V případě závažných gastrointestinálních příhod se doporučuje sledovat hladinu draslíku v séru. U pacienta má být sledován případný výskyt příznaků periferní neuropatie. Pacienti s nově vzniklou nebo zhoršující se periferní neuropatií mohou vyžadovat úpravu dávky. Při léčbě ixazomibem byl hlášen výskyt periferního otoku. U pacienta mají být vyhodnoceny základní příčiny a dle potřeby mu má být poskytnuta podpůrná péče. Dávka dexamethasonu má být upravena. Při léčbě ixazomibem byla hlášena vyrážka. Vyrážka má být léčena podpůrnou péčí nebo úpravou dávky v případě stupně 2 či vyššího. Při léčbě ixazomibem byla méně často hlášena poškození jater vyvolaná lékem. Jaterní enzymy mají být pravidelně sledovány a dávka má být upravena pro příznaky stupně 3 nebo 4. Ženy léčené ixazomibem se mají vyhnout otěhotnění. U pacientů užívajících ixazomib se vyskytl syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). U pacientů, u kterých se PRES vyskytl, ixazomib vysaďte. Silné induktory mohou snižovat účinnost ixazomibu, a proto je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných induktorů CYP3A, jako jsou např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná.

Lékové interakce*: Inhibitory CYP: Souběžné podávání ixazomibu a klarithromycinu (silný inhibitor CYP3A) nebo souběžné podávání ixazomibu se silnými inhibitory CYP1A2 nevedlo ke klinicky významné změně v systémové expozici ixazomibu. Induktory CYP: Souběžné podávání ixazomibu s rifampicinem vedlo ke snížení hodnoty Cmax ixazomibu o 54 % a hodnoty AUC o 74 %. Proto se současné podávání silných induktorů CYP3A s ixazomibem nedoporučuje. Účinek ixazomibu na jiné léčivé přípravky: Nepředpokládá se, že u ixazomibu dochází prostřednictvím inhibice nebo indukce CYP k interakci s jinými léčivy. Transportní interakce: Nepředpokládá se, že u ixazomibu dochází k transportní interakci s jinými léčivy. Perorální kontraceptiva: Pokud se ixazomib podává společně s dexamethasonem (slabý až střední induktor CYP3A4 i jiných enzymů a transportérů), je třeba vzít v úvahu riziko snížené účinnosti perorálních kontraceptiv. Ženy, které používají hormonální antikoncepci, mají navíc používat i některou z metod bariérové antikoncepce.

Fertilita, těhotenství a kojení*: Pacientky a pacienti ve fertilním věku musí během léčby a 90 dní po jejím ukončení používat účinné antikoncepční metody. Těhotenství: Podávání ixazomibu se v těhotenství nedoporučuje, protože je-li podán těhotné ženě, může způsobit poškození plodu. Údaje o podávání ixazomibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Kojení: Není známo, zda se ixazomib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Nejsou dostupné žádné údaje získané u zvířat. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit, a proto má být kojení přerušeno. Fertilita: U ixazomibu nebyly provedeny žádné studie fertility.

Nežádoucí účinky*: Ixazomib se podává v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem, proto další nežádoucí účinky naleznete v SmPC pro tyto léčivé přípravky. Velmi časté:infekce horních cest dýchacích, trombocytopenie, neutropenie, periferní neuropatie, průjem, nauzea, zvracení, zácpa, vyrážka, bolest zad, periferní otok. Časté: Herpes zoster. Ukončení léčby: U každého nežádoucího účinku došlo k ukončení léčby jedním nebo několika ze tří léčivých přípravků u ≤ 1 % pacientů v režimu ixazomibu. Trombocytopenie: U 3 % pacientů v režimu NINLARO a u 1 % pacientů v režimu placebo byl během léčby počet trombocytů ≤ 10 000/mm3. Méně než 1 % pacientů v obou režimech mělo během léčby počet trombocytů ≤ 5 000/mm3. K ukončení léčby jedním nebo několika ze tří léčivých přípravků došlo kvůli trombocytopenii u < 1 % pacientů v režimu ixazomibu a u 1 % pacientů v režimu placebo. Trombocytopenie nevedla k nárůstu hemoragických příhod ani transfuzí trombocytů. Gastrointestinální toxicity: Průjem vedl k ukončení léčby jedním nebo několika ze tří přípravků u 1 % pacientů v režimu ixazomibu a u < 1 % pacientů v režimu placebo.Ostatní nežádoucí účinky - viz úplné znění SmPC.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky: Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
Doba použitelnosti: 3 roky.

Zvláštní opatření pro uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení: PVC-Al/Al blistr zatavený do pouzdra, které obsahuje jednu tobolku. Tři pouzdra s jedním blistrem jsou zabalena do jedné krabičky.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním: Ixazomib je cytotoxický. Tobolku vyjměte až těsně před užitím. Tobolky se nesmějí otvírat ani drtit. Je třeba zamezit přímému kontaktu s obsahem tobolky.

Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S,Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko

Registrační číslo: EU/1/16/1094/001, EU/1/16/1094/002, EU/1/16/1094/003

Datum poslední revize: 17.09.2018

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění u pacientů s vysoce rizikovými cytogenetickými abnormalitami a u pacientů, kteří již prodělali dvě až tři předchozí linie léčby, a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku (SmPC).

*Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.