Deficit koagulačních faktorů protrombinového komplexu

U pacientů se získanou i vrozenou deficiencí koagulačních faktorů protrombinového komplexu jsou pro léčbu a perioperační profylaxi krvácení již dlouhodobě k dispozici koncentráty protrombinového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) – přípravky účinné při korekci poruchy koagulace a bezpečné, pokud jsou podávány ve schválených indikacích, v doporučeném dávkování a s odpovídajícími preventivními opatřeními. Kompletní a okamžitá reverze antikoagulačního účinku antagonistů vitaminu K v případě symptomatického předávkování těmito perorálními antikoagulancii, akutních závažných krvácivých epizod nebo nutnosti urgentního chirurgického zákroku představuje nejdůležitější indikaci pro PCC (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).

Koncentráty protrombinového komplexu druhé generace obsahují čtyři koagulační faktory závislé na vitaminu K – faktor II (protrombin), faktor VII, faktor IX a faktor X. Zároveň pro zvýšení bezpečnosti léčby obsahují také proteiny C a S, přirozené inhibitory koagulace, a malé množství antitrombinu a heparinu. Všechny uvedené složky tedy napomáhají udržet koagulační a antikoagulační pochody v rovnováze (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).

Výše zmíněné koagulační faktory, které jsou syntetizovány v játrech prostřednictvím vitaminu K a jež jsou obecně nazývány protrombinový komplex, hrají při hemostáze zásadní roli. Komplex tkáňový faktor/faktor VIIa, který aktivuje faktory IX a X, je produkován během počáteční fáze koagulace. Vzniklý faktor Xa generuje malé množství trombinu (aktivací protrombinu), který amplifikuje a šíří prokoagulační signál, dokud nevznikne takzvaný protrombinázový komplex (faktory Xa a Va, fosfolipidy a vápník). Tento komplex indukuje rychlou a účinnou tvorbu velkého množství trombinu a následně fibrinogenu v místě poškození endotelu. Po podání PCC dochází k rychlé (do 30 minut) a trvalé korekci hemostatických změn sekundárně k nedostatku koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, což vede k normalizaci INR (< 1,3) protrombinového času, pokud byla aplikována adekvátní dávka (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).

U pacientů, kteří potřebují bezodkladné řešení koagulopatie způsobené antagonisty vitaminu K, se ukazuje být reverzní účinek PCC druhé generace komplexnější a rychlejší, než je tomu v případě podání čerstvě zmražené plazmy (fresh frozen plasma, FFP). Její reverzní účinek na INR je závislý na dávce, ale není lineární – při aplikaci standardní dávky FFP 15–20 ml/kg je dosaženo významného snížení INR, normálního rozmezí však obvykle dosaženo není a vyžadovalo by to zajištění většího objemu FFP (téměř 30 ml/kg). Příčin může být několik, jednou z nejpodstatnějších je variabilita koncentrace koagulačních faktorů přítomných ve FFP, přičemž až čtvrtina z nich může být znehodnocena během inaktivačního procesu. Rovněž je třeba vzít v úvahu ztrátu faktorů související zejména s dlouhodobým skladováním při –30 °C. V porovnání s tím má jedna jednotka PCC zpravidla 25–30násobně vyšší koncentraci koagulačních faktorů na jednotku objemu oproti FFP. To znamená, že lahvička s 600 IU PCC odpovídá přibližně 600 ml čerstvě odebrané nemanipulované plazmy. Koncentráty protrombinového komplexu tak ve srovnání s FFP poskytují kompletnější reverzní účinek, jsou okamžitě použitelné (nevyžadují krevní obraz ani rozmrazování), bezpečnější, protože neindukují akutní poškození plic související s transfuzí, a navíc jsou podávány rychleji, neboť je jejich objem mnohem menší než ekvivalent plazmy (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).

S různou sílou doporučení mohou být PCC podány také v případě nedostupnosti čerstvě zmražené plazmy, rizika hypervolémie, masivního krvácení (doplněk k čerstvě zmražené plazmě), krvácení souvisejícího s podáním přímých antikoagulancií (nepoužívají se jako antidota) nebo těžkého selhání jater (doplněk k ostatním hemostatikům). Léčba PCC se naopak nedoporučuje u pacientů s předchozí alergickou reakcí na některou ze složek přípravku, při těhotenství a šestinedělí (s výjimkou ohrožení života) a u jedinců s vysokým rizikem trombózy (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).

V portfoliu společnosti Takeda se nachází:

PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU – koncentrát protrombinového komplexu lidské plazmy s vyváženým obsahem čtyř koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, který je určen k intravenózní aplikaci. Obsahuje jasně definované množství koagulačního faktoru II (protrombinu), VII, IX a X, dále antikoagulační proteiny C a S*, antitrombin a nízkou dávku heparinu.

Přípravek PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU je indikován u dospělých pacientů pro léčbu a perioperační profylaxi krvácení:

  • při získaném deficitu koagulačních faktorů protrombinového komplexu z důvodu podávání antagonistů vitaminu K, jejich předávkování nebo potřeby rychlé reverze jejich účinku;
  • při vrozeném deficitu některého z koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, pokud není k dispozici čištěný přípravek s obsahem specifického koagulačního faktoru.

Před operací s vysokým rizikem krvácení nebo při závažném krvácení je cílem léčby přípravkem PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU dosažení normálních hodnot INR, tedy okolo 1,0 (hodnota Quickova testu 100 %). Doporučené dávkování je založeno na jednotkách faktoru IX, přičemž platí, že 1 IU faktoru IX/kg tělesné hmotnosti zvýší hodnotu Quickova testu přibližně o 1 %. Pokud podávání přípravku vychází z měření INR, je doporučení pro stanovení dávky následující (Makris et al., British Journal of Haematology 2001):

  • iniciální hodnotě INR 2,0–3,9 odpovídá dávka 25 IU/kg (IU vztažené k faktoru IX);
  • iniciální hodnotě 4,0–6,0 odpovídá dávka 35 IU/kg;
  • iniciální hodnotě INR > 6,0 odpovídá dávka 50 IU/kg.

Další informace o dávkování jsou uvedeny v SPC.

Pro podávání přípravku PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU u dětských pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje.


*Společnost Shire v letech 2002–2005 provedla ELISA analýzu 21 vzorků přípravku Prothromplex Total NF na obsah protein S. Tato analýza ukázala průměrnou koncentraci proteinu S 326 +/- 25,7 μg/ml, což odpovídá 13U/ml.

Zkrácené informace o léčivém přípravku

PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU
prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Dříve než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku (SPC). 

Složení: Léčivá látka: Prothrombinum multiplex humanum. Jedna injekční lahvička obsahuje následující množství mezinárodních jednotek (IU) lidských koagulačních faktorů na lahvičku / množství IU na 1 ml (po rekonstituci ve 20 ml vody na injekci): factor II coagulationis humanus (480-900 / 24-25), factor VII coagulationis humanus (500 / 25), factor IX coagulationis humanus (600 / 30), factor X coagulationis humanus (600 / 30). Lahvička obsahuje minimálně 400 IU Proteinu C ko-purifikovaného s faktory krevního srážení. Rozpouštědlo: voda na injekci.
Indikace: Léčba a profylaxe krvácení během chirurgických výkonů u získaného deficitu koagulačních faktorů prothrombinového komplexu, jako je deficit způsobený léčbou antagonisty vitaminu K nebo v případě předávkování antagonisty vitaminu K tam, kde je zapotřebí rychlá úprava deficitu. Léčba a profylaxe krvácení během chirurgických výkonů u vrozeného deficitu některého z koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, pokud není k dispozici čištěný přípravek s obsahem specifického koagulačního faktoru. Přípravek je indikován k léčbě dospělých. Neexistují dostatečné pediatrické údaje, které doporučují podávat přípravek dětem.
Dávkování a způsob podání: Dávkování a délka trvání léčby závisí na závažnosti koagulační poruchy, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Dávkování a četnost podávání by měly být stanoveny individuálně, intervaly dávkování je nutno přizpůsobit rozdílným cirkulujícím poločasům koagulačních faktorů v protrombinovém komplexu. Individuální požadavky na dávkování mohou být ověřeny pouze pravidelným sledováním hladin koagulačních faktorů v plazmě nebo testy pro stanovení celkové hladiny prothrombinového komplexu a nepřetržitým sledováním klinického stavu pacienta. Monitorování terapie pomocí koagulačních testů je nezbytné u velkých chirurgických výkonů. Přípravek má být podáván pomalu intravenózně, maximální rychlost infuze by neměla překročit 2 ml za minutu (60 IU/min).
Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku tohoto přípravku. Alergie na heparin nebo heparinem-indukovaná trombocytopenie v anamnéze.
Upozornění: U pacientů se získaným deficitem koagulačních faktorů závislých na vitaminu K má být přípravek používán pouze tam, kde je zapotřebí rychlá úprava hladin protrombinového komplexu. V jiných případech je zpravidla dostačující snížení dávky antagonistů vitaminu K a/nebo podání vitaminu K. U pacientů léčených antagonisty vitaminu K pro hyperkoagulační stav může dojít po podání přípravku k jeho exacerbaci. V případě alergické reakce nebo reakce anafylaktického typu musí být injekce/infuze ihned zastavena. I přes opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy nemůže být při podávání léčiv vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. V souvislosti s podáním přípravku byly hlášeny arteriální a venózní tromboembolické příhody včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody (např. mrtvice), plicní embolie a DIC. Toto riziko může být vyšší při léčbě izolovaného deficitu FVII. Přípravek obsahuje 80 mg sodíku v jedné lahvičce, což je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Heparin může vyvolat alergické reakce a pokles počtu krevních buněk, což může ovlivnit koagulační systém. Pacienti s heparinem indukovanými alergickými reakcemi v anamnéze by neměli užívat léčiva s obsahem heparinu.
Interakce: Přípravky lidského protrombinového komplexu působí proti účinkům léčby antagonisty vitaminu K. Při provádění koagulačních testů citlivých na heparin u pacientů léčených vysokými dávkami lidského prothrombinového komplexu je nutno vzít v úvahu obsah heparinu jako složky přípravku.
Nežádoucí účinky: Během léčby koncentráty lidského prothrombinového komplexu, včetně léčby přípravkem PROTHROMPLEX TOTAL NF, se mohou vyvinout cirkulující inhibitory, které následně inhibují jeden či více faktorů lidského prothrombinového komplexu. Pokud se tyto inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď na léčbu. Po podání lidského protrombinového komplexu existuje riziko tromboembolických příhod. Nežádoucí účinky na léčbu přípravkem PROTHROMPLEX TOTAL NF, které jsou klasifikovány podle MedDRA jako časté: diseminované intravaskulární koagulace, inhibitory proti jednomu nebo více faktorům protrombinového komplexu, anafylaktický šok, anafylaktická reakce, přecitlivělost, cerebrovaskulární příhoda, bolest hlavy, srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, tachykardie, arteriální trombóza, žilní trombóza, hypotenze, návaly, plicní embolie, dyspnoe, sípot, zvracení, nauzea, kopřivka, erytematózní vyrážka, svědění, nefrotický syndrom, horečka. Další nežádoucí účinky – viz. SPC.
Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (při 2°C až 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Držitel rozhodnutí o registraci: Baxalta Innovations GmbH, Industriestrasse 67, 1221 Vídeň, Rakousko
Registrační číslo: 75/474/93-C
Poslední revize SPC: 29.10.2020 

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Úplné znění SPC naleznete na www.sukl.cz.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com. Podezření na nežádoucí účinky hlaste také podle národních legislativních požadavků.

Dříve než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku (SPC). 

Složení: Léčivá látka: Prothrombinum multiplex humanum. Jedna injekční lahvička obsahuje následující množství mezinárodních jednotek (IU) lidských koagulačních faktorů na lahvičku / množství IU na 1 ml (po rekonstituci ve 20 ml vody na injekci): factor II coagulationis humanus (480-900 / 24-25), factor VII coagulationis humanus (500 / 25), factor IX coagulationis humanus (600 / 30), factor X coagulationis humanus (600 / 30). Lahvička obsahuje minimálně 400 IU Proteinu C ko-purifikovaného s faktory krevního srážení. Rozpouštědlo: voda na injekci.
Indikace: Léčba a profylaxe krvácení během chirurgických výkonů u získaného deficitu koagulačních faktorů prothrombinového komplexu, jako je deficit způsobený léčbou antagonisty vitaminu K nebo v případě předávkování antagonisty vitaminu K tam, kde je zapotřebí rychlá úprava deficitu. Léčba a profylaxe krvácení během chirurgických výkonů u vrozeného deficitu některého z koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, pokud není k dispozici čištěný přípravek s obsahem specifického koagulačního faktoru. Přípravek je indikován k léčbě dospělých. Neexistují dostatečné pediatrické údaje, které doporučují podávat přípravek dětem.
Dávkování a způsob podání: Dávkování a délka trvání léčby závisí na závažnosti koagulační poruchy, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Dávkování a četnost podávání by měly být stanoveny individuálně, intervaly dávkování je nutno přizpůsobit rozdílným cirkulujícím poločasům koagulačních faktorů v protrombinovém komplexu. Individuální požadavky na dávkování mohou být ověřeny pouze pravidelným sledováním hladin koagulačních faktorů v plazmě nebo testy pro stanovení celkové hladiny prothrombinového komplexu a nepřetržitým sledováním klinického stavu pacienta. Monitorování terapie pomocí koagulačních testů je nezbytné u velkých chirurgických výkonů. Přípravek má být podáván pomalu intravenózně, maximální rychlost infuze by neměla překročit 2 ml za minutu (60 IU/min).
Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku tohoto přípravku. Alergie na heparin nebo heparinem-indukovaná trombocytopenie v anamnéze.
Upozornění: U pacientů se získaným deficitem koagulačních faktorů závislých na vitaminu K má být přípravek používán pouze tam, kde je zapotřebí rychlá úprava hladin protrombinového komplexu. V jiných případech je zpravidla dostačující snížení dávky antagonistů vitaminu K a/nebo podání vitaminu K. U pacientů léčených antagonisty vitaminu K pro hyperkoagulační stav může dojít po podání přípravku k jeho exacerbaci. V případě alergické reakce nebo reakce anafylaktického typu musí být injekce/infuze ihned zastavena. I přes opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy nemůže být při podávání léčiv vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. V souvislosti s podáním přípravku byly hlášeny arteriální a venózní tromboembolické příhody včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody (např. mrtvice), plicní embolie a DIC. Toto riziko může být vyšší při léčbě izolovaného deficitu FVII. Přípravek obsahuje 80 mg sodíku v jedné lahvičce, což je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Heparin může vyvolat alergické reakce a pokles počtu krevních buněk, což může ovlivnit koagulační systém. Pacienti s heparinem indukovanými alergickými reakcemi v anamnéze by neměli užívat léčiva s obsahem heparinu.
Interakce: Přípravky lidského protrombinového komplexu působí proti účinkům léčby antagonisty vitaminu K. Při provádění koagulačních testů citlivých na heparin u pacientů léčených vysokými dávkami lidského prothrombinového komplexu je nutno vzít v úvahu obsah heparinu jako složky přípravku.
Nežádoucí účinky: Během léčby koncentráty lidského prothrombinového komplexu, včetně léčby přípravkem PROTHROMPLEX TOTAL NF, se mohou vyvinout cirkulující inhibitory, které následně inhibují jeden či více faktorů lidského prothrombinového komplexu. Pokud se tyto inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď na léčbu. Po podání lidského protrombinového komplexu existuje riziko tromboembolických příhod. Nežádoucí účinky na léčbu přípravkem PROTHROMPLEX TOTAL NF, které jsou klasifikovány podle MedDRA jako časté: diseminované intravaskulární koagulace, inhibitory proti jednomu nebo více faktorům protrombinového komplexu, anafylaktický šok, anafylaktická reakce, přecitlivělost, cerebrovaskulární příhoda, bolest hlavy, srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, tachykardie, arteriální trombóza, žilní trombóza, hypotenze, návaly, plicní embolie, dyspnoe, sípot, zvracení, nauzea, kopřivka, erytematózní vyrážka, svědění, nefrotický syndrom, horečka. Další nežádoucí účinky – viz. SPC.
Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (při 2°C až 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Držitel rozhodnutí o registraci: Baxalta Innovations GmbH, Industriestrasse 67, 1221 Vídeň, Rakousko
Registrační číslo: 75/474/93-C
Poslední revize SPC: 29.10.2020 

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Úplné znění SPC naleznete na www.sukl.cz.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com. Podezření na nežádoucí účinky hlaste také podle národních legislativních požadavků.