Ačkoli je těžký vrozený deficit proteinu C vzácný, mějte ho na paměti!

 

MUDr. Jana Tlapáková, Medical tribune, 9/2022

Velice raritní, ale život ohrožující porucha, která se obvykle v novorozeneckém období projevuje purpurou fulminans a/nebo závažnou diseminovanou intravaskulární koagulací. Pokud není ihned léčena, může vést ke smrti nebo k dlouhodobým následkům. Nejen na to, jaké jsou nenaplněné potřeby v diagnostice těžkého vrozeného deficitu proteinu C a jak optimalizovat management péče o takto nemocné, bylo v rámci kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2022 v Londýně zaměřeno sympozium společnosti Takeda.

Úvodem se prof. Leonardo R. Brandão z University of Toronto, Kanada, věnoval tomu, co je doposud známo o těžkém vrozeném deficitu proteinu C (severe congenital protein C deficiency, SCPCD). Připomněl nejprve, že se jedná o život ohrožující poruchu, která bohužel často bývá diagnostikována pozdě – nebo dokonce vůbec – a může skončit úmrtím novorozenců či kojenců. Proto existuje skutečně naléhavá potřeba zvýšit povědomí o SCPCD hlavně mezi pediatry, dětskými hematology, porodníky a lékaři primární péče, kteří mohou pomoci zachraňovat dětské životy.

V hlavní roli mutace v genu PROC

„Víme, že protein C, který představuje klíčovou složku pro kontrolu koagulace, je produkován hepatocyty za přítomnosti vitaminu K. V plazmě přitom cirkuluje v neaktivním stavu a jeho přeměna na aktivní enzym probíhá na povrchu endoteliálních buněk pomocí trombinu vázaného na trombomodulin,“ vysvětlil prof. Brandão s tím, že hlavním rysem aktivovaného proteinu C je inhibice tvorby aktivovaného faktoru V a VIII (FVa, FVIIIa), tudíž i regulace tvorby trombinu. Zároveň má sekundární roli v podobě nepřímého profibrinolytického účinku a efektu na buněčnou signalizaci. „Stručně řečeno, deficit proteinu C znamená nedostatečnou inaktivaci FVa, FVIIIa a sníženou schopnost downregulovat produkci trombinu, což v konečném důsledku vede k hyperkoagulačnímu stavu,“ dodal přednášející.

Jak dále poznamenal, nedostatek proteinu C je způsoben mutacemi v jeho genu PROC, který se nachází na dlouhém raménku chromozomu 2 a je homologní s geny jiných proteinů závislých na vitaminu K. Do současnosti bylo detekováno přes 400 unikátních variant genu PROC (Minford et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2022), nejčastější jsou missense a nonsense mutace. „Mutace mohou ovlivnit nejen syntézu proteinu C, ale také jeho aktivaci a vazbu na fosfolipidy v krevních destičkách, trombomodulin, protein S nebo na endoteliální receptor EPCR,“ upřesnil prof. Brandão. Prevalence nosičů mutace genu PROC se liší (Poschl et al., Frontiers in Pediatrics 2021) – u heterozygotů činí jeden případ na 200–500 narozených, přičemž se jedná o mírný deficit proteinu C, jehož klinický fenotyp se pohybuje od dlouhodobě asymptomatického až po recidivující trombózy. Naproti tomu u homozygotů nebo složených heterozygotů (dvě různé mutace) dochází k těžkému deficitu proteinu C, jehož prevalence dosahuje jeden případ na 250 000 až 4 miliony narozených. „Takto nízké hodnoty mohou být zapříčiněny tím, že SCPDC se většinou manifestuje bezprostředně po narození a může vést k úmrtí ještě před stanovením správné diagnózy,“ konstatoval přednášející a shrnul, že z hlediska dědičnosti je SCPCD velmi raritní autozomálně recesivní onemocnění, které je charakterizováno kritickým defektem regulace koagulační kaskády v důsledku nízkých nebo nedetekovatelných koncentrací proteinu C. Z hlediska laboratorních nálezů lze rozlišit deficit typu 1 (tzv. kvantitativní defekt), kdy se souběžně vyskytuje pokles funkční aktivity i koncentrace antigenu proteinu C, a deficit typu 2 (tzv. kvalitativní defekt), kdy je snížená funkční aktivita při normální koncentraci antigenu.

Od purpury fulminans až po slepotu

Pokud se týká klinických projevů SCPCD, prof. Brandão zdůraznil, že typickým symptomem objevujícím se u dítěte krátce po narození je purpura fulminans a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC). Purpura fulminans, jež představuje akutní, progredující hemoragickou nekrózu kůže způsobenou trombózou dermálních cév, mnohdy bývá fatální. „Vidět můžeme purpurové léze na tlakových bodech, třeba na chodidlech nebo hýždích, a dobře ohraničené erytematózní makuly. Postupně dochází k vývoji hemoragických nekróz modročerné barvy a nakonec ke vzniku ischémie končetin či prstů, k multiorgánovému selhání nebo těžké žilní trombóze,“ naznačil přednášející s tím, že SCPCD provází vysoká mortalita v počátečních fázích onemocnění a dlouhodobá morbidita u přeživších.

Mezi dlouhodobé zdravotní následky se řadí neurologické komplikace, jako jsou opožděný psychomotorický vývoj, rozvoj epilepsie, hydrocefalu nebo dětské mozkové obrny. Často zasaženou oblastí bývají oči, kdy v důsledku krvácení do sklivce nebo trombózy sítnicové žíly dochází k atrofii zrakového nervu, případně až k slepotě. Nekrózy nebo gangrény pak mohou vést ke ztrátě končetin či prstů. „To vše nám dává silné poselství, že včasné rozpoznání diagnózy a zahájení léčby je v případě SCPCD naprosto kritické,“ zdůraznil prof. Brandão a dodal, že po novorozeneckém období mohou další epizody purpury fulminans vyvolat infekce, traumata nebo opakující se žilní trombotické příhody. „Stále však máme ohledně SCPCD více otázek než odpovědí, proto bychom se měli snažit tomuto vzácnému onemocnění lépe porozumět. Doposud jsme měli k dispozici jen velmi omezené klinické údaje, naše znalosti snad pomohou rozšířit data z registrů,“ uzavřel.

SCPCD v kazuistikách

Kdy by mělo být vysloveno podezření na SCPCD? Na to se s využitím kazuistik v následujícím vystoupení zaměřila prof. Ingrid Pabingerová, PhD, z Medizinische Universität Wien, Rakousko. „Dovolte mi, abych vás vrátila takřka o čtyřicet let zpět, konkrétně do července roku 1983. Hodně z vás ještě nebylo na světě a já se tehdy účastnila svého prvního kongresu ISTH ve Stockholmu. Dr. Branson zde poprvé představil případ novorozence s těžkým vrozeným deficitem proteinu C, který o pár měsíců později publikoval v časopise Lancet,“ vzpomněla. Jak dále podotkla, s ohledem na diferenciální diagnostiku je třeba mít na paměti, že existuje několik dalších onemocnění, která se mohou krátce po narození projevovat podobně jako SCPCD – tedy purpurou fulminans nebo DIC – a jež mohou vyžadovat různé léčebné přístupy. Jedná se především o závažné virové a bakteriální infekce (sepse), jaterní dysfunkce, těžký deficit proteinu S, antitrombinu nebo získaný deficit proteinu C. „Z mého pohledu je klíčovým prvkem diagnostiky SCPCD na tuto nemoc vůbec pomýšlet. Mnoho lékařů se s ní nikdy ani nesetkalo, o to obtížnější to pro ně může být. Rychlá diferenciální diagnostika je přitom nutná k tomu, abychom byli schopni dělat informovaná terapeutická rozhodnutí,“ dodala prof. Pabingerová.

Pro diferenciální diagnostiku SCPCD je k dispozici několik laboratorních vyšetření. Mezi nejdůležitější a nejpoužívanější patří testy pro stanovení aktivity proteinu C pomocí chromogenních substrátů, které dokážou detekovat SCPCD typu 1 i typu 2. Další metodu představují „clot-based“ analýzy, jež měří inhibici tvorby krevní sraženiny a taktéž mohou určit oba typy SCPCD. Jejich nevýhodou však je, že v závislosti na použitém koagulačním testu mohou být výsledky významně ovlivněny např. lupus antikoagulans, přímými inhibitory trombinu, zvýšením koncentrace FVIII nebo leidenskou mutací genu pro FV. Množství proteinu C v plazmě (antigenu) je možné zjišťovat pomocí metody ELISA, která ovšem dokáže odhalit pouze SCPCD typu 1. „Zásadou je používat testy, které jsou okamžitě dostupné, a dbát na vyloučení získaného deficitu proteinu C,“ poznamenala prof. Pabingerová s tím, že cenným doplňkem fenotypových laboratorních vyšetření je genetické testování.

Případ první: novorozenec s epizodami krvácení

Poté již představila případ chlapce, který se narodil v termínu (císařským řezem z porodnických důvodů) a hned první den svého života musel podstoupit orchiektomii pro torzi varlat. Následující den u něj došlo ke krvácení z rány, což znamenalo nutnost kontrolní operace a léčby vitaminem K, koncentrátem fibrinogenu, kyselinou tranexamovou a erytrocytárním koncentrátem. Za další dva dny se objevilo gastrointestinální krvácení, které opět vyžadovalo podání koncentrátu fibrinogenu, čerstvě zmrazené plazmy (FFP), kyseliny tranexamové a erytrocytárního koncentrátu. „Clot-based“ analýza poukázala na mírně snížený počet krevních destiček (136 g/l), mírně sníženou koncentraci fibrinogenu (183 mg/dl) a výrazně zvýšenou koncentraci D-dimerů (35,67 µg/ml), protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas a aktivita antitrombinu III byly v normálním rozmezí pro novorozence. „Kritéria DIC tedy zjevně naplněna nebyla,“ komentovala prof. Pabingerová a dodala, že kvůli neurologickému zhoršení chlapec podstoupil vyšetření mozku magnetickou rezonancí. To prokázalo venózní infarkty s krvácením, porencefalickou cystu v levé okcipitální oblasti a atrofii mozečku. Zjištěno bylo také poškození zraku, konkrétně vitreální trombózy a hemoragie, retrolentální fibroplazie a papilární kalcifikace.

„Sedmý den po narození se u tohoto miminka rozvinula hemoragická nekróza kůže, typický obraz purpura fulminans,“ konstatovala s tím, že diagnóza SCPCD byla potvrzena laboratorně stanovením aktivity proteinu C pomocí chromogenních substrátů (< 7 procent) i pomocí metody ELISA (< 6 procent), prokázána byla také rezistence k aktivovanému proteinu C a heterozygotní leidenská mutace FV. „Později byla samozřejmě provedena i genetická analýza, která odhalila heterozygotní mutaci typu nonsense v genu PROC,“ poznamenala prof. Pabingerová. Díky vyšetření rodiny byl deficit proteinu C diagnostikován u matky (38 procent; stejná heterozygotní mutace jako u dítěte) i u otce (47 procent; mutace identifikována nebyla, velké delece nebylo možné vyloučit).

„Co se týká léčby SCPCD, akutně byla podána infuze koncentrátu proteinu C, s cílovou minimální koncentrací 50 procent, a taktéž nefrakcionovaný heparin, přičemž došlo ke zhojení lézí. Při návštěvě v květnu 2022 byl pacient ve stabilním stavu, bohužel se slepotou a mentálním postižením. Doposud je na terapii rivaroxabanem a každý druhý den dostává 2 000 jednotek koncentrátu proteinu C,“ uzavřela první klinický případ prof. Pabingerová.

Případ druhý: trombózy v raném věku

Ve druhé kazuistice se věnovala dívce, která se narodila v termínu a do tří měsíců věku měla normální vývoj, pak se u ní ale rozvinula pneumonie, ochablá paralýza všech končetin a dystonická tetraparéza. Kožní nekrózy a DIC ovšem přítomny nebyly. Na základě vyšetření magnetickou rezonancí byl diagnostikován oboustranný uzávěr střední mozkové tepny, proto byla nasazena dlouhodobá terapie antagonistou vitaminu K. „Na tomto případu je velmi zajímavá rodinná anamnéza. Matka, otec, prostřední a mladší bratr neměli žádné trombotické příhody, nicméně nejstarší bratr v prvním týdnu svého života prodělal hlubokou žilní trombózu na pravé noze s rozšířením do dolní duté žíly. Posléze se u něj ve třech a ve třinácti letech objevily recidivující trombotické komplikace a byl indikován ke kontinuálnímu podávání orálního antikoagulancia,“ naznačila prof. Pabingerová. Laboratorní výsledky u této rodiny potvrdily homozygotní formu deficitu antitrombinu typu II HBS (heparin-binding site) u nejstaršího bratra a sestry, kteří byli symptomatičtí, a rovněž u nejmladšího bratra, který byl doposud do svých sedmnácti let asymptomatický.

Závěrem své přednášky prof. Pabingerová zdůraznila, že diagnostika SCPCD je založena na přítomnosti typických symptomů a velmi nízké aktivitě proteinu C, suspektní případy je třeba ověřit pomocí laboratorních testů anebo genetické analýzy rodinných příslušníků. „Pokud máte podezření, neváhejte co nejdříve konzultovat hematologii,“ dodala.

Případ třetí: homozygot se středně závažnými symptomy

V následné diskusi prof. Pabingerová mimo jiné odpovídala na otázku, zda mají všichni jedinci s homozygotním nebo složeným heterozygotním deficitem proteinu C závažný fenotyp. „Obdobně jako u hemofilie nebo jiných onemocnění vídáme širokou škálu pacientů – od velmi těžce postižených až po mírně symptomatické, samozřejmě vídáme i takové, kteří jsou mezi tím,“ uvedla přednášející a v této souvislosti se zmínila o třetí kazuistice ze své praxe.

Jednalo se o ženu, která v rodinné anamnéze neměla žádné trombózy a u níž se ve věku 27 let vyvinula spontánní hluboká žilní trombóza na levé noze. „Asi první nás napadne, že užívala hormonální antikoncepci, ale tak tomu nebylo,“ podotkla prof. Pabingerová s tím, že po dobu šesti měsíců byla pacientka léčena antagonistou vitaminu K. Za dva roky od této příhody měla recidivující hlubokou žilní trombózu na obou dolních končetinách a při zahájení antikoagulace u ní došlo ke kumarinové nekróze, která bývá velmi vzácná a vyskytuje se většinou při iniciálně vysokých dávkách kumarinových derivátů. „Další recidivu trombózy žena prodělala v 36 letech a v té době, což byl rok 2009, se dostala na naše pracoviště,“ upřesnila přednášející a dodala, že u pacientky byla detekována velmi nízká aktivita proteinu C (3 procenta podle chromogenního testu) i koncentrace jeho antigenu (5 procent), hodnota INR byla na úrovni 2,8. Diagnostický závěr zněl „homozygotní deficit proteinu C se středně závažnými klinickými příznaky“. Až do poslední návštěvy v květnu letošního roku nemocná neprodělala žádnou další trombózu, má však posttrombotický syndrom obou dolních končetin a je na kontinuální antikoagulaci fenprokumonem. „Víme, že homozygoti se středně těžkými projevy mají nízké, ale měřitelné koncentrace proteinu C a že se u nich mohou manifestovat běžné trombotické příhody. Je u nich však potřeba dávat pozor na riziko kumarinové nekrózy a také na rozvoj závažných komplikací. Purpura fulminans se může vyskytnout v souvislosti s infekcemi nebo chirurgickými výkony,“ upozornila prof. Pabingerová.

SCPCD v guidelines

V posledním vystoupení se prof. Ellis J. Neufeld, PhD, ze St. Jude Children’s Research Hospital, USA, zabýval tím, jak přistupovat k managementu SCPCD. Připomněl nejprve, že léčba tohoto onemocnění vyžaduje multidisciplinární přístup, přičemž z terapeutických možností se nabízí podání koncentrátu proteinu C odvozeného z plazmy nebo FFP. Z antikoagulancií jsou využitelné nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární heparin nebo antagonisté vitaminu K, u některých jedinců může být zvažována i transplantace jater. Prof. Neufeld poznamenal, že koncentrát proteinu C je u pacientů s SCPCD indikován k léčbě purpury fulminans a nekrózy kůže indukované kumarinem a taktéž pro krátkodobou profylaxi, pokud je splněna alespoň jedna z následujících podmínek – hrozba chirurgické nebo invazivní léčby, zahájení terapie kumarinovými deriváty, samotná terapie kumarinovými deriváty není dostatečná nebo není proveditelná. V USA je pak koncentrát proteinu C schválen pro dlouhodobou profylaxi u pacientů s SCPCD, a to pro prevenci a léčbu žilní trombózy a purpury fulminans.

Co se týká guidelines pro SCPCD, zmínil se prof. Neufeld o letos publikovaném komplexním souhrnu doporučených postupů Scientific and Standardization Commite ISTH (Minford et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2022). „Jedná se o doporučení založená na přehledu literatury a zkušenostech autorů, která se mimo jiné zaměřují na akutní, respektive dlouhodobý management, profylaxi u invazivních výkonů a management následných těhotenství,“ upřesnil. Podrobněji se zaměřil na řešení akutní SCPCD v novorozeneckém období, kdy se onemocnění projevuje purpurou fulminans a/nebo DIC. Podle zmíněných guidelines je metodou volby intravenózní podání koncentrátu proteinu C, které by mělo být zahájeno ihned, jakmile je vysloveno podezření na SCPCD. Pokud tento koncentrát není (okamžitě) dostupný, je preferovanou alternativou podání FFP. Dávkování léčby by mělo být upravováno na základě klinické odpovědi, laboratorních markerů pro DIC a plazmatické koncentrace proteinu C. „Důležité je, abychom v terapii pokračovali až do té doby, dokud příznaky nevymizejí a koagulační markery nejsou v normálním rozmezí,“ zdůraznil prof. Neufeld.

Svou přednášku zakončil krátkou kazuistikou z vlastní praxe – jednalo se o dívku narozenou v termínu, která neměla v osobní ani rodinné anamnéze trombotické příhody. Perinatálně se u ní však objevila cévní mozková příhoda a odchlípení sítnice. „To nás vedlo k rychlému stanovení diagnózy a k okamžitému zahájení léčby FFP, posléze antikoagulací. Díky včasné terapii se u ní v novorozeneckém období již nemanifestovala purpura fulminans,“ komentoval prof. Neufeld a dodal, že v raném dětství byla dívka léčena warfarinem. Drobné podráždění způsobené kotníkovou ortézou nicméně vedlo ke ztvrdnutí a zčervenání kůže připomínajícímu časnou purpuru fulminans, což si vyžádalo hospitalizaci a akutní léčbu pomocí FFP a antikoagulancia, poté byl až do stabilizace stavu podáván koncentrát proteinu C a antikoagulace. Pacientka přešla na domácí terapii koncentrátem proteinu C a pokračovala v užívání nízkomolekulárního heparinu k prevenci trombotických komplikací.

Závěrem prof. Rezan Abdul-Kadirová z University College London, Velká Británie, která sympoziem provázela, shrnula klíčové poznatky o SCPCD do následujících bodů:

  • život ohrožující porucha, která je zřídkakdy diagnostikována; osvěta mezi lékařskou veřejností může pomoci zachránit více lidských životů;
  • projevuje se zpravidla v novorozeneckém období purpurou fulminans a/nebo těžkou DIC;
  • při podezření je třeba co nejdříve konzultovat hematologii;
  • léčba vyžaduje náhradu proteinu C a multidisciplinární přístup;
  • včasná diagnostika a léčba jsou zásadní pro redukci mortality a prevenci dlouhodobých komplikací. 

C-APROM/CZ/CEP/0002

CEPROTIN 500 IU

 

Zkrácené informace o léčivém přípravku

CEPROTIN 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
CEPROTIN 1 000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Dříve než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku (SPC).

Složení: Léčivá látka: Proteinum C (humanum) z lidské plazmy purifikovaný myšími monoklonálními protilátkami. CEPROTIN 500 IU* se vyrábí jako prášek s nominálním obsahem 500 IU lidského proteinu C v jednom balení. Přípravek rozpuštěný 5 ml sterilizované vody pro injekci obsahuje přibližně 100 IU/ml proteinum C (humanum).Síla (IU) se určuje za použití chromogenní substrátové metody podle mezinárodního standardu Světové zdravotnické organizace (WHO).*Jedna mezinárodní jednotka (IU) proteinu C odpovídá amidolyticky měřené aktivitě proteinu C v 1 ml normální plazmy.
Indikace:CEPROTIN je indikován k profylaxi a léčbě purpury fulminans, kumarinem indukované nekrózy kůže a žilních trombotických příhod u pacientů s těžkým vrozeným nedostatkem proteinu C.
Dávkování a způsob podání: Léčba akutních epizod a krátkodobá profylaxe (včetně invazivních postupů) Na počátku léčby je třeba dosáhnout 100 % (1 IU/ml) aktivity proteinu C a po dobu léčby udržovat aktivitu vyšší než 25 %.
Dávkování je třeba stanovit na základě laboratorních měření aktivity proteinu C. V případě akutní trombotické události je třeba provádět měření každých 6 hodin až do doby stabilizace pacienta, poté dvakrát denně a pokaždé bezprostředně před aplikací další injekce. Je nutné si uvědomit, že biologický poločas proteinu C může být při určitých klinických stavech výrazně zkrácen: např. Při akutní trombóze s purpura fulminans a při kožní nekróze. Pokud je odpověď na injekční podání přípravku CEPROTIN uspokojivá (měřeno chromogenními testy), může být dávkování postupně sníženo na 12hodinové dávkování, aby byla zajištěna minimální aktivita proteinu C > 25 % (> 0,25 IU/ml).
Dlouhodobá profylaxe K dlouhodobé profylaktické léčbě má být dávka 45 až 60 IU/kg podávána každých 12 hodin. Měření aktivity proteinu C má být provedeno tak, aby byla zajištěna minimální hladina 25 % nebo více. Podle toho má být upravena dávka nebo frekvence infuzí
Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší bílkovinu nebo heparin, s výjimkou léčby život ohrožujících trombotických komplikací.
Upozornění: Hypersenzitivita: Protože nelze vyloučit riziko výskytu hypersenzitivní reakce alergického typu, je třeba pacienta poučit o časných známkách hypersenzitivní reakce, jako jsou vyrážka, generalizovaná kopřivka, svírání na hrudníku, sípání, hypotenze a anafylaxe. Při výskytu těchto příznaků musí pacienti uvědomit lékaře. Doporučuje se okamžité přerušení podávání přípravku.V případě šoku se postupuje v souladu s pravidly moderní protišokové terapie.
Inhibiční protilátky:Pokud je přípravek používán u pacientů se závažným vrozeným deficitem proteinu C, mohou se vyvinout protilátky inhibující protein C. Přenos infekce: Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekce zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny. Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako jsou HIV, HBV a HCV, a u neobaleného viru HAV. Přijatá opatření mohou mít omezenou účinnost proti neobaleným virům jako je parvovirus B19. Infekce parvovirem B19 může mít vážné následky pro těhotné ženy (infekce plodu) a pro pacienty s imunodeficitem nebo zvýšenou produkcí erytrocytů (např. hemolytická anémie).  Při pravidelném/opakovaném podávání přípravků Proteinu C vyráběných z lidské plazmy je třeba u pacientů zvážit vhodnou vakcinaci (proti hepatitidě A a B).
Trombocytopenie indukovaná heparinem (HIT): CEPROTIN může obsahovat stopové množství heparinu. Mohou být pozorovány heparinem navozené alergické reakce, které mohou být spojené s rychlým poklesem počtu trombocytů (HIT). U pacientů s HIT se mohou objevit takové příznaky, jako je arteriální a venózní trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), purpura, petechie a gastrointestinální krvácení (melena). Při podezření na HIT je třeba ihned stanovit počet trombocytů a v případě potřeby léčbu přípravkem CEPROTIN ukončit. Identifikace HIT je komplikována skutečností, že tyto příznaky se mohou projevit již v akutní fázi u pacientů s těžkým vrozeným nedostatkem proteinu C. Pacienti s HIT by se měli v budoucnu vyhnout užívání léků obsahujících heparin.
Souběžná léčba antikoagulancii: Během dosavadních klinických zkušeností bylo pozorováno několik krvácivých epizod. Tyto krvácivé epizody mohly být způsobeny souběžnou léčbou antikoagulancii (např. heparinem). Nelze však zcela vyloučit, že se na vzniku těchto krvácivých stavů podílelo také podávání přípravku CEPROTIN. Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje 22,5 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá 1,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Interakce: U pacientů, v úvodní fázi léčby perorálními antikoagulancii ze skupiny antagonistů vitamínu K (např.warfarin) může vzniknout přechodný hyperkoagulační stav dříve, než se objeví požadovaný antikoagulační účinek. Tento přechodný jev lze vysvětlit tím, že protein C, který je sám bílkovinou závislou na vitamínu K, má kratší biologický poločas než většina bílkovin závislých na vitamínu K (např. II, IX a X). Aktivita proteinu C je následně potlačena v iniciální fázi léčby rychleji než aktivita prokoagulačních faktorů. Z tohoto důvodu je třeba v případě přechodu pacienta na léčbu perorálními antikoagulancii pokračovat v substituci proteinu C až do dosažení stabilního antikoagulačního účinku. Přestože se warfarinem indukovaná nekróza kůže může během zahájení léčby perorálními antikoagulancii vyskytnout u kteréhokoliv pacienta, pacienti s vrozeným nedostatkem proteinu C představují zvláště rizikovou skupinu.
Nežádoucí účinky: Během klinických studií s CEPROTINEM byly hlášeny celkem 3 nezávažné nežádoucí účinky (NÚ) u 1 z 67 zařazených pacientů (vyrážka a pruritus (seskupeno pod hypersenzitivitou) a závrať). Celkem se uskutečnilo 6375 podání CEPROTINU. Distribuce nežádoucích účinků viz. SPC.
Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Manufacturing Austria AG,Industriestrasse 6,1221, Vídeň Rakousko
Registrační čísla: EU/1/01/190/001-2
Poslední revize SPC: 12/2022 

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Úplné znění SPC naleznete na www.sukl.cz.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com. Podezření na nežádoucí účinky hlaste také podle národních legislativních požadavků.

ANTITHROMBIN III BAXALTA 50 IU/ml

 

Zkrácené informace o léčivém přípravku

ANTITHROMBIN III BAXALTA 50 IU/ml prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

Dříve než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku (SPC).

Složení: Antithrombin III získaný z lidské plazmy. Antithrombin III Baxalta se dodává jako lyofilizovaný prášek pro infuzní roztok obsahující 50 IU*/ml antithrombinum III v jedné lahvičce. *Síla v mezinárodních jednotkách (IU) se stanovuje pomocí chromogenního testu dle Evropského lékopisu. Specifická aktivita přípravku ANTITHROMBIN III BAXALTA je minimálně 3 IU AT/mg plazmatického proteinu.500IU/10ml: Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 50 IU/ml (500 IU/10ml) antithrombinum III z lidské plazmy po rekonstituci v 10 ml sterilní vody pro injekci. 1000IU/20ml: Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 50 IU/ml (1000 IU/20ml) antithrombinum III z lidské plazmy po rekonstituci v 20 ml sterilní vody pro injekci. Pomocná látka se známým účinkem : 500 IU/10 ml: Tento léčivý přípravek obsahuje vypočtené množství 37,7 mg sodíku v jedné lahvičce.1000 IU/20 ml: Tento léčivý přípravek obsahuje vypočtené množství 75,4 mg sodíku v jedné lahvičce. Indikace: Nedostatek antithrombinu může být vrozený nebo získaný v rámci různých klinických poruch. Získaný nedostatek antithrombinu může být způsoben buď zvýšenou spotřebou nebo ztrátou proteinu či poruchou syntézy antithrombinu. Podání přípravku ANTITHROMBIN III BAXALTA k profylaxi a léčbě trombotických a tromboembolických poruch je indikováno u pacientů s aktivitou antithrombinu v plazmě nižší než 70 % normálu. Infuze antithrombinu mohou být potřebné zejména v následujících klinických situacích: – chirurgické výkony nebo těhotenství a porod u pacientů s kongenitálním deficitem antithrombinu; – neadekvátní nebo chybějící odpověď na heparin; – existence nebo riziko trombózy u pacientů s nefrotickým syndromem nebo zánětlivým střevním onemocněním; – chirurgický výkon nebo krvácení u pacientů se závažným selháním jater, především jsou-li pacienti léčeni koncentráty koagulačních faktorů.
Dávkování a způsob podání: Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s nedostatkem antithrombinu. Při vrozeném nedostatku by mělo být dávkování přizpůsobeno potřebám každého pacienta a měla by se zvážit rodinná anamnéza s ohledem na tromboembolické příhody, aktuální klinické rizikové faktory a výsledky laboratorních vyšetření. Dávkování a délka trvání substituční terapie u získaného nedostatku závisí na plazmatické hladině antithrombinu, přítomnosti známek zvýšeného obratu, základním onemocnění a závažnosti klinického stavu. Množství, jež má být podáno, a frekvence podání by měly být vždy založeny na klinické účinnosti a laboratorním hodnocení v jednotlivém případě. Počet podaných jednotek antithrombinu se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (IU), jež se vztahují k současnému standardu WHO pro antithrombin. Aktivita antithrombinu v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (vzhledem k mezinárodnímu standardu pro antithrombin v plazmě). Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity antithrombinu je ekvivalentní množství antithrombinu v jednom mililitru normální lidské plazmy. Výpočet požadované dávky antithrombinu je založen na empirickém zjištění, že 1 mezinárodní jednotka (IU) antithrombinu na kilogram tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu antithrombinu v plazmě zhruba o 2 %. Úvodní dávka se stanoví pomocí následujícího vzorce: Požadovaný počet jednotek = tělesná hmotnost (kg) x (cílová hladina – skutečná aktivita antithrombinu [%]) x 0,5. Úvodní cílová aktivita antithrombinu závisí na klinickém stavu. Je-li stanovena indikace pro substituci antithrombinu, mělo by být dávkování dostatečné, aby byla dosažena cílová aktivita antithrombinu a aby byla udržena účinná hladina. Dávkování by mělo být stanoveno a monitorováno na základě laboratorních testů aktivity antithrombinu, které by měly být prováděny do stabilizace pacienta minimálně dvakrát denně, poté jednou denně, nejlépe bezprostředně před následující infuzí. Úprava dávkování by měla zohlednit jak známky zvýšeného obratu antithrombinu podle laboratorních hodnot, tak i klinický průběh. Aktivita antithrombinu by měla být po dobu trvání léčby udržována nad 80 %, pokud by klinické údaje nesvědčily pro jinou účinnou hladinu. Obvyklá počáteční dávka při vrozeném nedostatku bývá 30-50 IU/kg. Poté by měly být dávkování a frekvence i doba trvání léčby upraveny podle biologických údajů a klinické situace. Pediatrická populace: Není k dispozici dostatek údajů k tomu, aby mohlo být doporučeno podávání přípravku ANTITHROMBIN III BAXALTA dětem do 6 let. Způsob podání: Přípravek by měl být podáván intravenózně. Maximální rychlost podání je 5 ml/min.
Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Heparinem vyvolaná trombocytopenie v anamnéze. Zvláštní upozornění: Sledovatelnost:Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita: Stejně jako u jiných intravenózních proteinových přípravků jsou možné hypersenzitivní reakce alergického typu. Pacienti musí být po celou dobu infuze pečlivě monitorováni a všechny příznaky během infuze se musí pečlivě sledovat. Pacienti by měli být seznámeni s prvními známkami hypersenzitivních reakcí, k nimž patří vyrážka, generalizovaná kopřivka, tíže na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe. Objeví-li se po podání tyto symptomy, měli by kontaktovat svého lékaře. V případě šoku je třeba zahájit standardní léčbu. Přenos infekce: Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a zařazení účinných výrobních kroků, při nichž jsou inaktivovány/odstraněny viry. Přesto nemůže být při podávání léčiv vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena možnost přenosu infekce. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny. Přijatá opatření jsou považována za účinná u tzv. obalených virů, například virů HIV, HBV a HCV, a u neobaleného viru HAV. Omezený účinek mohou mít tato opatření u neobalených virů jako je parvovirus B19. Infekce parvovirem B19 může být závažná u těhotných žen (infekce fetu) a u jedinců s imunodeficitem nebo zvýšenou erytropoézou (např. hemolytická anemie).
U pacientů, kteří pravidelně/opakovaně dostávají přípravky antithrombinu z lidské plazmy, je třeba zvážit vhodnou vakcinaci (hepatitida A a B). Při každé aplikaci přípravku ANTITHROMBIN III BAXALTA doporučujeme zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže. Heparin: Klinické a biologické sledování při souběžném podávání antithrombinu a heparinu: – aby se upravilo dávkování heparinu a aby se zamezilo nadměrné hypokoagulabilitě, mají být pravidelně a v krátkých intervalech prováděny kontroly antikoagulace (APPT a tam, kde je to vhodné, aktivita anti-FXa), především v prvních minutách a hodinách po zahájení používání antithrombinu; – denní měření hladin antithrombinu, aby se upravila individuální dávka s ohledem na riziko snížení hladin antithrombinu delší léčbou nefrakcionovaným heparinem. Sodík: – 500 IU/10ml: Tento léčivý přípravek obsahuje vypočtené množství 37,7 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku; – 1000 IU/20ml: Tento léčivý přípravek obsahuje vypočtené množství 75,4 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá 3,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost používání přípravku ANTITHROMBIN III BAXALTA u dětských pacientů nebyla v klinických studiích sponzorovaných společností hodnocena. Údaje z klinických studií a systematických revizí ohledně použití antithrombinu III k léčbě předčasně narozených dětí v neschválené indikaci syndromu dechové tísně novorozence (Infant Respiratory Distress Syndrome, IRDS) svědčí o zvýšeném riziku intrakraniálního krvácení a mortality při nepřítomnosti prokázaného příznivého účinku. Interakce: Heparin: substituce antithrombinu během podávání heparinu v léčebné dávce zvyšuje riziko krvácení. Účinek antithrombinu je heparinem značně zvýšen. Poločas antithrombinu se může podstatně snížit souběžnou léčbou heparinem z důvodu zrychleného obratu antithrombinu. Proto musí být souběžné podávání heparinu a antithrombinu pacientovi se zvýšeným rizikem krvácení klinicky a biologicky monitorováno. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Hlavní nežádoucí účinky: Nejsou k dispozici žádné údaje o nežádoucích účincích z klinických studií sponzorovaných společností s přípravkem Antithrombin III Baxalta. Během postmarketingových zkušeností s přípravkem ANTITHROMBIN III BAXALTA byla hlášena hypersenzitivita a anafylaktické reakce. Během postmarketingových zkušeností s přípravkem ANTITHROMBIN III BAXALTA byly hlášeny následující nežádoucí účinky, seřazené podle tříd orgánových systémů MedDRA (TOS), uváděné v upřednostňovaných termínech a dle klesající závažnosti, kdekoli je to možné. Frekvence byly hodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit): Poruchy imunitního systému: Hypersenzitivita, Anafylaktická reakce: Není známo; Poruchy nervového systému: Třes: Není známo; Cévní poruchy: Návaly horka: Není známo. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v SPC. Obsah balení: 2 injekční lahvičky z bezbarvého skla uzavřené pryžovou zátkou, kovovým uzávěrem, plastikovým krytem, set k rozpuštění a aplikaci, krabička. Velikost balení:1x 500 IU + 10 ml rozpouštědla; 1x 1000 IU + 20 ml rozpouštědla. Každé balení také obsahuje:1 převodní jehlu, 1 filtrační jehlu, 1 zavzdušňovací jehlu, 1 jehlu k jednorázovému použití, 1 infuzní set. Držitel rozhodnutí o registraci: Baxalta Innovations GmbH, Industriestrasse 67, A-1221 Vídeň, Rakousko Registrační číslo: 16/144/89-C Poslední revize SPC: 21. 12. 2021

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Úplné znění SPC naleznete na www.sukl.cz.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com. Podezření na nežádoucí účinky hlaste také podle národních legislativních požadavků.