MUDr. Barbora Pipek, Ph.D., MBA1,2
1. Centrum péče o zažívací trakt. Nemocnice AGEL Ostrava Vítkovice
2. II. interní klinika-gastroenterologická a geriatrická LF UP a FN Olomouc
Idiopatické střevní záněty zahrnují Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu a jsou velmi často diagnostikovány v mladém produktivním věku, kdy i značná část pacientek otěhotní v průběhu nemoci. Současné poznatky jednoznačně prokazují, že nikoliv medikamentózní léčba, ale aktivita střevního zánětu je jedním z hlavních příčin komplikací v průběhu gravidity a remise se tak ukazuje jako nejdůležitější faktor zdárného průběhu těhotenství. Dosažení a udržení klidového stadia IBD však vyžaduje často intenzivní protizánětlivou léčbu, včetně léčby biologické. Nejstarší typ biologik, jehož podávání v průběhu těhotenství je s úspěchem doloženo četnými observačními studiemi, jsou monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (infliximab, adalimumab, gollimumab, certolizumab pegol). V posledním desetiletí se však spektrum biologické léčby IBD rozšířilo i o další monoklonální protilátky s odlišným mechanismem účinku - vedolizumab (VDZ) a ustekinumab a poslední léta o skupinu perorální centrové léčby, tzv. malé molekuly.
Vedolizumab je protilátka proti α4ß7 integrínovému receptoru, která se podává v podobě intravenózní infuze v dávce 300 mg v týdnu 0, 2 a 6 a poté v udržovacím režimu co 8 týdnů nebo ve formě subkutánně aplikovaných per.1
Informace o léčbě VDZ v graviditě jsou neustále obsáhlejší, nadále však do určité míry limitované počtem sledovaných pacientek. Stejně jako v případě IFX a ADA jde o IgG1 protilátku, která ve druhé polovině gravidity aktivně prostupuje placentární bariérou a při léčbě v graviditě je nutné sledování stavu matky, novorozence a dalšího vývoje dítěte ob-dobně, jako při terapii antiTNF preparáty. Kojení se zdá být v průběhu léčby VDZ bezpečné a léčivo bylo detekováno v mateřském mléce ve velmi nízkých koncentracích.
Jeden z největších souborů pacientek exponovaných léčbě VDZ publikovala A. Moens v roce 2020, kdy prezentovala výsledky studie Conceive. Jednalo se retrospektivní sledování 79 těhotenství u 73 žen léčených VDZ ve srovnání se dvěma kontrolními skupinami (těhotenství exponované anti-TNF-α a těhotenství neexponované biologické ani imunosupresivní léčbě). V době koncepce mělo 36 % žen na vedolizumabu prokázanou aktivní formu IBD ve srovnání se 17 % žen v anti-TNF-α skupině a 24 % ve skupině žen neléčených imunosupresivy nebo biologikem. Podíl živě narozených dětí byl signifikantně vyšší v kontrolní skupině žen neléčených imunosupresivy ani biologikem ve srovnání se skupinou exponovanou vedolizumabu (89 % kontrolní skupina versus 78 % u pacientek léčených vedolizumabem, p =0.038). Vyloučením pacientek s aktivitou nemoci však byly počty živě narozených dětí ve všech skupinách srovnatelné. Počet abortů byl ve všech sledovaných skupinách obdobný a riziko závažných VVV nízké (ve skupině s VDZ 5 %, v obou kontrolních skupinách 2 %). Studie Conceive tak opětovně potvrdila remisi onemocnění jako základní předpoklad bezpečného průběhu těhotenství. 2 Další studie z Izraele prezentovala soubor 24 těhotenství u 21 žen exponovaných vedolizumabu. Podobně jako v předchozí studii, u většího počtu žen exponovaných vedolizumabem došlo k předčasnému ukončené gravidity ve srovnání s kontrolní skupinou (37,5 % vs. 0). Nicméně až třetina žen na vedolizumabu měla aktivní onemocnění v období koncepce ve srovnání s 13 % a 23,5 % žen v kontrolní skupině (anti-TNFa nebo konvenční terapie).3 Francouzská multicentrická retrospektivní studie srovnávala 44 těhotenství exponovaných vedolizumabem s kontrolní skupinou 76 žen na anti-TNF léčbě. K porodu živého novorozence došlo v 86 % případů léčených vedolizumabem, 5 (11 %) těhotenství skončilo spontánním abortem a 1 (3 %) interupci. Tyto údaje byly srovnatelné s kontrolní skupinou.4
V naší studii (Mitrová, Pipek et al.) jsme do sledování zařadili 36 těhotenství u 35 pacientek léčených vedolizumabem, s rovnoměrným zastoupením obou typů IBD a mediánem věku žen v době koncepce 32 let. Z 36 těhotenství exponovaných biologické léčbě vedolizumabem bylo porozeno 32 živých dětí (88,9 %) a většina dětí byla počata přirozeně (96,7 %). Registrovali jsme čtyři (11,1 %) těhotenství, které byly ukončeny předčasně ( 2x časně spontánní aborty, 1x chromozomální vada a 1x VVV vada mozku), ve skupině těhotenství ukončených porodem bylo pět pacientek (15,6 %) léčeno intenzifikovaným režimem biologické léčby (interval aplikace po 4-6 týdnech) a u 6 (18,8 %) nemocných byla přítomná aktivita nemoci kdykoliv v průběhu těhotenství. Medián gestačního týdne poslední aplikace vedolizumabu byl týden 31. Všechny děti kromě jednoho byly porozeny v termínu, kdy císařským řezem se narodila více než polovina z nich (19, 59,4 %) a medián porodních hmotností byl 3097 gramů (650-3780). Jeden předčasný porod byl akutně ukončen císařským řezem ve 26. týdnu pro těžkou progredující preeklampsii matky a patologické průtoky plodu. Součásti studie byla i monitorace farmakokinetických parametrů u 21 párů novorozenec-matka. Medián hladin vedolizumabu u matky byl 7,2 mg/l a v pupečníkové krvi novorozence 4,7 mg/l (poměr hladin pupečník/matka 0,66). Farmakokinetika vedolizumabu tedy vedla k nižším hladinám v pupečníkové krvi ve srovnání s žilní krvi matky v době porodu, což je odlišné od farmakokinetiky antiTNF léčiv. Potencionálním vysvětlením odlišného placentárního přenosu vedolizumabu by mohlo být jakési „vychytávání“ tohoto léčiva placentou. Nicméně, je potřeba dalších studií k objasnění tohoto mechanismu. 5,6
Závěr. Výše uvedené výsledky podporují dosud publikovaná data o bezpečnosti vedolizumabu v těhotenství a naznačují dobrý bezpečností profil tohoto biologika v graviditě.
Datum přípravy: 08/2024
1. SPC Entyvio
2. Moens et al., Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:129–138
3. Shitrit et al., Am J Gastroenterol 2019;114:1172–1175
4. Wils et al., Aliment Pharmacol Ther. 2021;53:460–470.
5. Mitrova et al., Journal of Crohn's and Colitis, 2022, 16, 1808–1815
6. Mitrova et al., Ther Adv Gastroenterol 2021, vol 14: 1-9
C-APROM/CZ/ENTCD/0008
ENTYVIO
Zkrácené informace o přípravku:
Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (i.v.). Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru (s.c.). Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedno předplněné pero obsahuje vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Entyvio i.v. + s.c. Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC) nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (CD), u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Entyvio i.v.: indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní chronickou pouchitidou, kteří podstoupili proktokolektomii s ileopouch-anální anastomózou v rámci léčby ulcerózní kolitidy a mají nedostatečnou odpověď na antibiotickou léčbu nebo na ni přestali odpovídat. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108 mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg:Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001,005-007. Datum poslední revize: Entyvio s.c. – 3/2024. Datum poslední revize Entyvio i.v. – 3/2024
Přípravek Entyvio 300 mg je v indikaci CD a UC hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com