„Správně nastavená profylaktická léčba umožňuje dětským i dospělým hemofilikům žít normální život, aniž by se museli vyhýbat fyzickým aktivitám. Posouzení farmakokinetiky podávaného koagulačního faktoru nám přitom pomáhá zohlednit individuální potřeby, chování a aktivity konkrétního pacienta a umožňuje nám zvýšit nákladovou efektivitu terapie. Dokážeme tak najít medicínsky i ekonomicky ideální profylaxi pro každého a maximálně ji využít,“ uvedl doc. MUDr. Jan Blatný, Ph.D., primář Oddělení dětské hematologie a biochemie Dětské nemocnice FN Brno ve své přednášce, jež byla v programu XIII. hemofilických dní v Bratislavě součástí bloku věnovaného komplexní péči o nemocné s krvácivými chorobami a kterou podpořila společnost Takeda.
Personalizovanou profylaxi si zaslouží každý pacient s hemofilií
„Asi všichni se shodneme na tom, že profylaktická léčba je u pacientů s hemofilií A považována za standard. Jejím primárním cílem vždy byla optimální ochrana před krvácením – a to pravidelnou náhradou koagulačního faktoru VIII za účelem udržení jeho minimální efektivní koncentrace,“ konstatoval úvodem doc. Blatný a připomněl, že v sedmdesátých letech minulého století s touto tehdy inovativní myšlenkou, která platí dodnes, přišla prof. Inga Marie Nilssonová ze Švédska. Všimla si totiž toho, že výskyt krvácivých epizod u jedinců se středně těžkou a s těžkou hemofilií je značně rozdílný, ačkoli rozdíl v množství FVIII je pouhé jedno procento. Vedlo ji to nakonec k tomu, že bude vhodné udržovat koncentrace tohoto faktoru na minimální hodnotě ≥ 1 procento. Prevence krvácení jde přitom ruku v ruce s prevencí kloubního poškození a se zlepšením kvality života.
Cílit na vyšší minimální koncentrace FVIII se vyplatí
V této souvislosti se doc. Blatný zmínil o datech z Českého národního hemofilického programu, ze kterých mimo jiné vyplývá, že medián počtu krvácení se u dětí i dospělých s těžkou hemofilií A oproti dobám minulým výrazně snížil a pohybuje na úrovni dvou příhod za rok. „To je hezké číslo, za které se nemusíme stydět, nicméně je zřejmé, že navzdory pokrokům v profylaxi dochází u našich pacientů stále k občasným náhlým krvácením, a s tím zcela spokojeni být nemůžeme. Snažit bychom se měli o plnou kompenzaci onemocnění, proto je potřeba profylaktickou léčbu dále kultivovat,“ zdůraznil s tím, že dokonce i v randomizovaných klinických studiích více než polovina pacientů na profylaxi nedosáhne nulové roční míry krvácení (ABR).
Jak dále poznamenal, tradiční cílové „trough levels“ FVIII v rozmezí 1–3 procent se v současnosti ukazují být nedostačující pro úplné zamezení občasným klinickým či subklinickým krvácením, to znamená, že nezabrání zcela ani rozvoji postižení kloubů v průběhu života hemofilika (Oldenburg, Blood 2015). Přínosnější je tedy navýšení minimální koncentrace FVIII na 3–5 procent, jak ostatně doporučují i guidelines European Directorate for Quality of Medicines and Healthcare z roku 2020. „Tato hranice se patrně bude nadále zvyšovat mimo jiné díky tomu, že máme k dispozici stále lepší substituční faktorovou léčbu, zejména přípravky s prodlouženým poločasem působení, a výhledově i terapii nefaktorovou nebo genovou,“ uvedl doc. Blatný a dodal, že při koncentracích FVIII nad 15 procent dochází ke spontánnímu krvácení jen velmi zřídka.
Individualizace profylaktické léčby je klíčová…
Co se týká efektivity profylaxe koncentráty FVIII, v průběhu času se dávkovací schéma určitým způsobem standardizovalo, obdobně jako při léčbě jiných diagnóz. „Zatímco třeba v kardiologii lze na jednotné dávkování spoléhat, protože rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice užívaných léků nejsou u pacientů příliš velké, v případě hemofilie tomu tak bohužel není. Standardní faktorové přípravky jsme si zvykli podávat v dávce okolo 25–40 IU/kg třikrát týdně. Je však zřejmé, že část hemofiliků může být efektivně léčena nižšími dávkami či méně častou aplikací substituční terapie a část naopak bude potřebovat ideální profylaktickou dávku vyšší, než je standard založený na hmotnosti, obecných doporučeních a zkušenosti lékaře. Důvod je ten, že farmakokinetické parametry koncentrátů s obsahem FVIII jsou interindividuálně velice odlišné a mohou dosáhnout až extrémního rozdílu 200 procent. Právě proto je tak důležité profylaxi personalizovat, přičemž jsme v situaci, kdy si to můžeme dovolit a víme, proč to máme dělat. Prokazatelně totiž můžeme tvrdit, že pokud upravíme léčbu podle konkrétního jedince, měla by být efektivnější a neměla by být nákladnější. Zkrátka a dobře, pro každého našeho nemocného jsme schopni najít to, co je pro něj vhodné,“ naznačil s tím, že personalizace profylaktické terapie je jednou z cest k dosažení toho, aby hemofilici mohli mít aktivní život srovnatelný se zdravými vrstevníky. Tak je podle guidelines World Federation of Hemophilia (WFH) z roku 2020 nově definován i cíl profylaxe.
„Musíme si ale uvědomit, že srovnatelný neznamená stejný. Člověk s hemofilií by asi neměl být profesionálním hokejistou, vojenským pilotem nebo by neměl dělat skateboard parkour. Na druhé straně, jestliže své onemocnění bude akceptovat a jestliže bude mít léčbu nastavenou optimálně podle svého životního stylu a bude ji dodržovat, pak skutečně může vést život naprosto srovnatelný s jeho vrstevníky, kteří ani nemusejí vědět, že má hemofilii,“ komentoval doc. Blatný.
… pomoci může stanovení farmakokinetického profilu
V další části svého vystoupení se podrobněji věnoval individualizaci profylaktické terapie pomocí rekombinantních přípravků s obsahem FVIII, ať už se standardním (SHL), nebo s prodlouženým (EHL) biologickým poločasem, které jsou nyní používány nejčastěji a nějakou dobu pravděpodobně ještě nejčastěji používány budou. Profylaxe „šitá na míru“ by ovšem neměla zohledňovat pouze věk, hmotnost a farmakokinetickou (PK) odpověď konkrétního jedince, ale i další parametry, jako jsou genetika, frekvence krvácení, stav kloubů, adherence, přístup pacienta, jeho fyzická aktivita a zejména jeho životní styl a cíle.
Pokud jde o farmakokinetiku, kdy je sledována především vrcholová a minimální koncentrace FVIII a plocha pod PK křivkou, jak doc. Blatný upozornil, díky těmto datům může lékař poskytnout pacientovi srozumitelnou informaci o tom, za jak dlouho poklesne koncentrace faktoru v jeho organismu na kritické hodnoty a co to znamená pro jeho každodenní činnosti. „Na základě PK analýzy můžeme mimo jiné stanovit maximální interval, který si lze dovolit, aby léčba byla ještě účinná, tj. například aby koncentrace FVIII byla u sportujícího hemofilika vyšší než 12 procent, aniž by bylo třeba omezovat jeho aktivity. Pacient tak získává mnohem lepší kontrolu nad svou nemocí i léčbou,“ uvedl.
Aplikace myPKFiT výhodná pro pacienty i lékaře
K posouzení farmakokinetiky u nemocných s hemofilií A bylo dříve doporučováno odebrat mnoho vzorků krve v průběhu dvou až tří dnů a odběrům předcházela ne zcela bezpečná „wash-out period“. Aktuálně však již i doporučení International Society on Thrombosis and Haemostasis zohledňují využití populačních farmakokinetických modelů, které jsou založeny na bayesovském algoritmu odhadu pravděpodobnosti a jež dokážou predikovat podobu PK křivky pouze pomocí dvou krevních vzorků. Takových nástrojů pro hodnocení farmakokinetiky existuje několik – tím prvním a nejdéle používaným je mobilní aplikace myPKFiT, která je validována pro management léčby přípravky Advate (oktokog alfa, tj. rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) a Adynovi (rurioktokog alfa pegol, tj. pegylovaný rekombinantní lidský faktor VIII s prodlouženým poločasem). Tento software, jenž pracuje s informacemi o konkrétním pacientovi, jako jsou věk, hmotnost, závažnost onemocnění, datum a čas infuzí a plazmatické koncentrace FVIII ze dvou odběrů krve, dokáže vypočítat výslednou PK křivku a navrhnout nejlepší dávkovací schéma koagulačního faktoru. Hemofilik pak může jednoduše sledovat svou odhadovanou aktuální úroveň FVIII a tomu přizpůsobit svůj režim, zároveň může zaznamenávat podané infuze nebo výskyt krvácení a veškeré informace sdílet se svým ošetřujícím lékařem. Data získaná z myPKFiT lze použít třeba ke změnám v dávkování a frekvenci infuzí, tudíž i k optimalizaci terapie.
Snahou personalizované profylaxe podle doc. Blatného rozhodně není zvyšovat spotřebu koncentrátu FVIII, ale „na maximum“ využit dostupné léčebné možnosti či prostředky. Zmínil se přitom o randomizované klinické studii PROPEL (Klamroth et al., Blood 2021), konkrétně o jednom z jejích sekundárních cílů, tedy spotřebě rurioktokogu alfa pegolu při farmakokineticky řízené profylaktické léčbě. „Ukázalo se, že cílové minimální koncentrace FVIII 1–3 procenta dosáhly při individualizované profylaxi více než tři čtvrtiny pacientů s podobnou nebo nižší spotřebou tohoto koncentrátu, jako odpovídá jeho standardnímu fixnímu dávkování, tj. 40–50 IU/kg dvakrát týdně,“ podotknul přednášející. V souvislosti s produkty s prodlouženým biologickým poločasem zároveň dodal, že z hlediska účinnosti i bezpečnosti jsou minimálně non-inferiorní vůči produktům se standardním poločasem. Ostatně také guidelines WFH 2020 uvádějí, že u pacientů s hemofilií A nebo B neexistují důkazy o jakýchkoli problémech s klinickou bezpečností, které by měly vést k preferenci některých mechanismů účinku používaných k prodloužení poločasu koncentrátů koagulačních faktorů, ať už jde o pegylaci, Fc fúzi, nebo fúzi s albuminem.
Zkušenosti z brněnské praxe
Na závěr své přednášky doc. Blatný prezentoval již téměř desetileté zkušenosti s personalizovanou profylaxí u dětských pacientů s těžkou hemofilií A nebo B léčených faktorovou terapií. „Naše praktická doporučení vycházejí z toho, že vyšetření farmakokinetiky musí být nabídnuto všem dětem na profylaxi po podání padesáti až sta expozičních dávek. Konečné rozhodnutí je ale samozřejmě na rodičích,“ vysvětil s tím, že se PK analýzu snaží provádět i v jiných případech, pokud to rodina požaduje. Vyšetření farmakokinetiky pak na jeho pracovišti opakují každé dva až tři roky, protože distribuční objem se u dítěte mění s jeho růstem, a dále při jakékoli změně koncentrátu faktoru, a to k průkazu non-inferiority nové medikace.
„Kromě výstupu pro lékaře poskytujeme i srozumitelný výstup pro pacienty a jejich rodiče,“ dodal a vzápětí upřesnil, že hemofilik obdrží předdefinovaný formulář obsahující primární farmakokinetická data včetně recovery a PK křivky (tyto údaje jsou dány do korelace s klinickým průběhem nemoci a případnými krvácivými příhodami), čas v hodinách od profylaktického podání faktoru, kdy koncentrace klesne pod 12, respektive 3, respektive 1 procento, informaci o navržené změně léčebného postupu, je-li to nutné, a taktéž informační text vysvětlující, jak s farmakokinetickými údaji nakládat v každodenním životě. Pacient se například dozví, že v době, kdy se koncentrace faktoru pohybuje nad 12 procenty, může provádět většinu aktivit, i těch sportovních, ve stejném rozsahu jako zdravý člověk a že je chráněn před většinou traumatických krvácení (čím kratší doba od aplikace uplyne, tím je riziko nižší). Dále že koncentrace faktoru v rozmezí od 12 do 3 procent zpravidla brání spontánním krvácivým epizodám, již však dostatečně nechrání před krváceními traumatickými. To znamená, že v tomto časovém úseku lze provozovat běžné činnosti, rizikové ale nikoli. Pokud není možné se jim vyhnout, pak je vhodné po poradě s ošetřujícím lékařem přidat navíc dávku koncentrátu. A konečně že při poklesu koncentrace faktoru pod jedno procento už hemofilik není profylaktickou terapií nijak chráněn a riziko krvácení včetně spontánního je u něj vysoké.
Posléze doc. Blatný shrnul, že posouzení farmakokinetiky FVIII je proveditelné u každého jedince s hemofilií, přičemž dodá sebedůvěru jak lékaři, který ví, jak léčí, tak pacientovi, který ví, jak je léčen. Zároveň pomůže zohlednit potřeby, chování a životní styl daného člověka, předejít závažným krvácením a zvýšit nákladovou efektivitu profylaktické léčby, což je jeden ze základních aspektů. „Dokážeme tak najít medicínsky i ekonomicky ideální profylaxi pro každého a maximálně ji využít. I naši nemocní by proto měli vědět, že farmakokinetika není nic složitého, a pokud si nejsou jisti výsledky PK analýzy, měli by vyžadovat srozumitelné vysvětlení,“ uzavřel doc. Blatný.
Jat
Zdroj: Medical tribune 6/2022
C-APROM/CZ/ADYN/0041