Hledání optimální dávky teduglutide ve specifických situacích.
MUDr. Petr Beneš
Nutriční ambulance interního oddělení
Nemocnice Na Homolce, Praha
Úvod:
Každé léčivo má své doporučené dávkování, lékař titruje optimální, již účinnou a ještě bezpečnou dávku léčiva pro konkrétního nemocného. To platí i u moderních léčiv. Pokusím se to demonstrovat na dvou kasuistikách.
Případ číslo 1 – titrace dávky dolů
50-letá žena trpící již 30 let Crohnovou chorobou, měla po opakovaných resekcích tenkých kliček syndrom krátkého střeva 1.typu se zachováním 180cm tenkého střeva končící jejunostomií a zažívala v důsledku vysokého stomickeho odpadu mnoho epizod dehydratace a minerálního rozvratu. Řešením byla DPV (domácí parenterální výživa)- 7dní v týdnu, zhruba 10hodin denně. Ta se ale komplikovala opakovanými problémy s cévním vstupem.
DPV:
Liché dny: 1000ml Smofkaviben + 10ml 10%NaCl + 30ml 7,5%KCl + vitaminy/stopové prvky
Sudé dny: 1000ml FR + 40ml 7,5%KCl + 30ml 10%MgSO4 a 500ml FR + 30ml 7,5%KCl.
Po zahájení aplikace běžné terapeutické dávky teduglutide 5mg 0,36ml/d došlo po 1.roce léčby k výraznému zlepšení stavu. Objem stomickeho odpadu se zmenšil o 1/3, objem potřebných infuzi klesl na 40% a z každodenní infuzní léčby byla jen ve frekvenci “ob den”, když se podařilo zcela eliminovat potřebu krystaloidů, mimo jiné potřeba suplementace sodíkem i draslíkem klesla na 30% výchozího stavu. Došlo ale k postupnému a zcela asymptomatickému nárůstu sérové pankreatické amylázy na hodnoty překračující 6-násobek horní normy, do nasazení teduglutidu se hladina pohybovala buď v normě nebo do max.1,8x horního limitu normy, což je celkem běžné, zvláště u IBD nemocných.
Nemocnou jsme postupně podrobili sérii vyšetření (EUZ, MRI pankreatu a žlučových cest, ERCP se spyscope) s nálezem chronické pankreatitidy, s vyloučením nádoru pankreatu. EUZ byl proveden poprvé, nelze tedy srovnat s dřívejším nálezem. Hyperamylazémii jsme hodnotili jako vedlejší efekt podávání teduglutidu v pravděpodobně predisponovaném terénu. Stran žlučových cest nebyl sebemenší laboratorní projev cholestázy. MRCP sice opakovaně nabízelo možnou PSC v periferii, ale oba hepatiky a extrahepatální žlučovody byly bez patologie ve smyslu stenóz či nádoru dle spyscope.
V literatuře jsme nalezli obdobný případ asymptomatického vzestupu amylázy a lipázy při 1 rok trvající léčbě, který byl efektivně řešen redukcí dávky na 50% s občasným přerušením (cit.1). Autor ovšem také konstatuje, že GLP-2 receptory (na rozdíl od GLP-1 receptorů) nejsou v pankreatu přítomny a že naopak aktivita amylázy a lipázy je i v žaludku, tenkém střevě, choledochu a žlučníku.
Nemocnou jsme podobně informovali s tím, že se v zásadě nabízejí dva možné postupy:
- vysadit teduglutide, zbavit se tím zcela rizik nežádoucích účinků, ale počítat s pravděpodobnou potřebou opětovného zvýšení DPV
- snížit teduglutide na 50% dávku včetně trvajících rizik nežádoucích účinků, ale pokračovat díky němu v redukci DPV.
Rozhodnutí nemocné bylo jednoznačné – pokračovat v aplikaci teduglutidu v redukované dávce.
Na počátku druhého roku léčby jsme tedy snížili dávku na 50% - teduglutide 5mg 0,25ml/d 2 dny po sobě a 3.den pauza a po 3 měsících (při epizodě 10-násobného zvýšení amylázy) dokonce na jen 1/3 výchozí dávky- teduglutide 5mg 0,25ml/d 2 dny po sobě a 2 dny pauza s cílem udržet získaný efekt na střevní trofiku co nejdéle za co nejmenších vedlejších projevů. Tento náš předpoklad se potvrdil. Stran efektu na střevní funkci je nemocná i rok a půl po tomto snížení zcela bez parenterální výživy a je plně kompenzována na 1000ml krystaloidu 6x týdně, s KCl, MgSO4 a mikronutrienty.
Stran hepatobiliární problematiky je sledována á 6 měsíců střídavě metodou MRCP a endosonograficky. Trvá absence cholestázy a jakýchkoli břišních obtíží. Pokles hodnoty sérové pankreatické amylázy byl jen částečný, na cca 1.5-4.5 násobek horní normy a dosti osciluje, což nás i nemocnou vede k úvaze dávku opět titrovat směrem vzhůru a ještě zesílit střevně-trofický efekt léčby.
Případ číslo 2 – titrace dávky nahoru.
67-letá žena bez zajímavější anamnezy (hypertonička, po covidové pneumonii, s coxartrozou) byla náhle postižena akutní střevní ischemií při embolizaci do horní mesenterické tepny s následkem střevní resekce s ponecháním 40-60cm tenue s jejunoascendentoanastomozou. Příčinou byla embolizace z primomanifestace paroxysmální fibrilace síní. Po asi 2-měsíční hospitalizaci byla dimitována na domácí parenteralni výživě a trvalé antikoagulaci nízkomolekulární heparinem.
Po asi 1,5 roce na DPV její léčba vypadala takto:
2 dny za sebou Smofkabiven 1000 ml s mikronutrienty, 3.den Plasmalyte 1000ml + 20ml 7,5% KCl + 10ml MgSO4 20%
dále Fraxiparine forte 0,6ml 1x denně s.c., Codein 30MG 1-0-1, Sedacoron 200MG 1-0-1, Vasocardin 100MG 1-0-1, Helicid 20MG 1-0-1 a Mirzaten 30MG.
Na této léčbě byla nemocná nutričně i klinicky stabilní s výjimkou pozvolna ale trvale se horšících renálních funkci, z hodnot normálních na clearance kolem 0,7 ml/s. S ohledem na absenci známek obstrukce, stenózy renálních tepen, změn parenchymu ledvin na UZ, nefrotoxické medikace nebo zánětu byla zvýšena infuzní hydratace na 2 litry denně s efektem na clearance kreatininu a tedy jsme považovali chronickou subhydrataci za nejpravděpodobnější příčinu zhoršení funkcí ledvin.
V tu dobu držela nemocná asi 72kg na 168cm výšky, jedla cca polovinu běžné porce a měla průměrně 3 stolice za den a 3 stolice za noc.
Po úpravě DPV každodenním zvýšením hydratace na 2 litry došlo sice ke zlepšení renální funkce, ale logicky ke zhoršení kvality života. Po plném informování pacientky a vyloučení kontraindikací jsme zahájili podávání teduglutidu, ovšem v dávce redukované na renální insuficienci dle SPC na 50% - 5mg tedy aplikovala 1.den, 2.den 0,25ml, 3.den byla zařazena pauza (na základě cit.2 a 3).
Po 4 měsících této léčby nemocná referovala zahuštění stolice a snížení její frekvence (noční stolice již nebyly), ale při redukci infúzního schématu na 2 dny litrové DPV následované rovněž litrovou infuzí krystaloidů nebyla schopna udržet hmotnost. Po stránce renálních parametrů se clearance držela i při 1 litru infuzí denně na cca 0,9 ml/s.
Situaci jsme vyhodnotili jako nedostatečný efekt teduglutidu (způsobeny redukcí jeho dávky) a dávku zvýšili z 50% na 70% běžné dávky, t.j. 0,25ml denně.
Po dalším pul roce sledování (tedy 9 měsících podávání Revestive celkem) se pacientka dostala do zřejmě ideální konstelace.
Aktuální léčba vypadá takto:
Smofkabiven 1000 ml + aditiva mikronutrientů ob den a FR 1/1 500ml ob den.
Dále: kombinace antihypertenziv, LMWH, PPI, kodein
Pacientka drží stabilní hmotnost a renální parametry se zlepšily na clearance nad 1,0 ml/s, to vše při celkem malé zátěži infuzní terapií.
Podávání teduglutidu se pravděpodobně podílí na mírné retenci tekutin (vzestup BNP bez klinických projevů) a nově manifestované, ale snadno terapeuticky zvládnutelné, hypertenzi. Nemocnou dále připravujeme k okluzi ouška levé síně s cílem zbavit ji potřeby každodenní aplikace LMWH.
Shrnutí:
SPC pro Revestive v textu uvádí větu: „Z důvodu různorodosti populace pacientů s SBS lze u některých pacientů k optimalizaci snášenlivosti léčby zvážit pečlivě monitorovanou titraci nejnižší účinné denní dávky“. Z vlastní zkušenosti nutričních ambulancí pravděpodobně všichni potvrdíme, že různorodost nemocných se syndromem krátkého střeva je skutečně veliká. Z našeho pohledu je titrace dávky teduglutidu prospěšná a není třeba se jí obávat.
Literatura:
- Lee: Dose‐dependent elevation in amylase and lipase in response to teduglutide administration. Clin Case Rep 2019; 7: 960–963
- Pironi: Use of teduglutide in adults with short bowel syndrome–associated intestinal failure. Nutr Clin Pract 2023;1–13
- Nave: Pharmacokinetics of teduglutide in subjects with renal impairment. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69:1149–1155
- SPC přípravku Revestive
Datum přípravy materiálu: // 06/2024 C-APROM/CZ/REV/0124
ENTYVIO
Zkrácené informace o přípravku:
Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (i.v.). Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru (s.c.). Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedno předplněné pero obsahuje vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Entyvio i.v. + s.c. Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC) nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (CD), u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Entyvio i.v.: indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní chronickou pouchitidou, kteří podstoupili proktokolektomii s ileopouch-anální anastomózou v rámci léčby ulcerózní kolitidy a mají nedostatečnou odpověď na antibiotickou léčbu nebo na ni přestali odpovídat. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108 mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg:Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001,005-007. Datum poslední revize: Entyvio s.c. – 3/2024. Datum poslední revize Entyvio i.v. – 3/2024
Přípravek Entyvio 300 mg je v indikaci CD a UC hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com
REVESTIVE
Zkrácené informace o léčivém přípravku
Revestive 1,25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Revestive 5 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8 SPC.
Složení: Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 1,25 mg, resp.5 mg teduglutidu. Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje 1,25 mg teduglutidu v 0,5 ml roztoku, což odpovídá koncentraci 2,5 mg/ml, resp.5mg teduglutidu v 0,5ml roztoku, což odpovídá koncentraci 10mg/ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba pacientů ve věku od 4 měsíců korigovaného gestačního věku se syndromem krátkého střeva (Short Bowel Syndrome, SBS). Stav pacientů by měl být po uplynutí období pooperační adaptace střeva stabilní. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka Revestivu je 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně. Objemy injekce pro aplikaci ve vztahu k tělesné hmotnosti jsou uvedeny v SPC. Rekonstituovaný roztok má být podáván subkutánní injekcí jednou denně, a to střídavě do jednoho ze čtyř kvadrantů břicha. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou/kteroukoli pomocnou látku/stopová rezidua tetracyklinu. Aktivní nebo suspektní malignita.Pacienti s anamnézou výskytu maligního onemocnění gastrointestinálního traktu včetně hepatobiliárního systému a pankreatu v posledních pěti letech Upozornění: Dospělí: Kolorektální polypy: Při zahájení léčby Revestivem je třeba provést kolonoskopii, včetně odstranění polypů. V průběhu prvních 2 let léčby se doporučují kolonoskopické kontroly jednou ročně, následně minimálně v pětiletých intervalech (nebo alternativní zobrazovací metody). V případě výskytu malignity musí být léčba přerušena. Neoplazie gastrointestinálního traktu *: U pacientů s SBS byla pozorována tvorba polypů tenkého střeva byla během několika měsíců po zahájení léčby teduglutidem. Z tohoto důvodu se před léčbou a v jejím průběhu doporučuje endoskopie horního gastrointestinálního traktu nebo jiné zobrazovací metody. V případě výskytu malignity musí být léčba přípravkem přerušena Je třeba přehodnotit nutnost další léčby v případě výskytu symptomů vázaných na: žlučník, žlučové cesty, slinivku břišní, rekurentní výskyt střevní obstrukce. Přetížení krevního oběhu tekutinami/dehydratace: Vzhledem ke zvýšené absorpci tekutin je třeba pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, jako např. srdeční nedostatečností a hypertenzí, monitorovat s ohledem na přetížení oběhu tekutinami, a to především při zahájení léčby. V klinických hodnoceních bylo pozorováno kongestivní srdeční selhání. Pacienti s SBS mají sklon k dehydrataci, která může vést k akutnímu selhání ledvin. U pacientů léčených přípravkem Revestive má být míra parenterální podpory snižována opatrně a nemá se ukončit náhle. Pacienty, kterým jsou podávány souběžně perorální léčivé přípravky vyžadující titraci nebo přípravky s úzkým terapeutickým indexem, je třeba pečlivě sledovat kvůli možné zvýšené absorpci.Pediatrická populace: viz také obecná opatření pro dospělé v tomto bodě. U všech dětí a dospívajících má být před zahájením léčby proveden test okultního krvácení do stolice, po dobu užívání, následně každý rok. Kolonoskopické/sigmoideoskopické vyšetření je požadováno, pokud existuje důkaz nevysvětlitelné přítomnosti krve ve stolici, dále se doporučuje po jednom roce léčby a každých 5 let, nebo pokud se objeví nové nebo nevysvětlitelné gastrointestinální krvácení. Při každém podání Revestivu se důrazně doporučuje zaevidovat jméno a číslo šarže přípravku, aby se zachovala spojitost mezi pacientem a šarží přípravku. Interakce: Nebyly provedeny žádné klinické farmakokinetické studie lékových interakcí. Hlavní nežádoucí účinky: Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky byly bolest břicha a distenze, infekce dýchacích cest, nauzea, reakce v místě vpichu, bolest hlavy a zvracení. Přibližně 38 % léčených pacientů se stomií zaznamenalo komplikace související s gastrointestinální stomií. Ostatní viz SPC. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Revestive má malý vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Uchovávání: Revestive 1,25mg: uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Revestive 5mg: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.
Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch, Dublin, Irsko.
Registrační čísla: EU/1/12/787/001-003
Poslední revize SPC: 07/2024
*Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Úplné znění SPC naleznete na www.sukl.cz.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com. Podezření na nežádoucí účinky hlaste také podle národních legislativních požadavků.