U pacientů se získanou i vrozenou deficiencí koagulačních faktorů protrombinového komplexu jsou pro léčbu a perioperační profylaxi krvácení již dlouhodobě k dispozici koncentráty protrombinového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) – přípravky účinné při korekci poruchy koagulace a bezpečné, pokud jsou podávány ve schválených indikacích, v doporučeném dávkování a s odpovídajícími preventivními opatřeními. Kompletní a okamžitá reverze antikoagulačního účinku antagonistů vitaminu K v případě symptomatického předávkování těmito perorálními antikoagulancii, akutních závažných krvácivých epizod nebo nutnosti urgentního chirurgického zákroku představuje nejdůležitější indikaci pro PCC (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).
Koncentráty protrombinového komplexu druhé generace obsahují čtyři koagulační faktory závislé na vitaminu K – faktor II (protrombin), faktor VII, faktor IX a faktor X. Zároveň pro zvýšení bezpečnosti léčby obsahují také proteiny C a S, přirozené inhibitory koagulace, a malé množství antitrombinu a heparinu. Všechny uvedené složky tedy napomáhají udržet koagulační a antikoagulační pochody v rovnováze (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).
Výše zmíněné koagulační faktory, které jsou syntetizovány v játrech prostřednictvím vitaminu K a jež jsou obecně nazývány protrombinový komplex, hrají při hemostáze zásadní roli. Komplex tkáňový faktor/faktor VIIa, který aktivuje faktory IX a X, je produkován během počáteční fáze koagulace. Vzniklý faktor Xa generuje malé množství trombinu (aktivací protrombinu), který amplifikuje a šíří prokoagulační signál, dokud nevznikne takzvaný protrombinázový komplex (faktory Xa a Va, fosfolipidy a vápník). Tento komplex indukuje rychlou a účinnou tvorbu velkého množství trombinu a následně fibrinogenu v místě poškození endotelu. Po podání PCC dochází k rychlé (do 30 minut) a trvalé korekci hemostatických změn sekundárně k nedostatku koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, což vede k normalizaci INR (< 1,3) protrombinového času, pokud byla aplikována adekvátní dávka (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012). U pacientů, kteří potřebují bezodkladné řešení koagulopatie způsobené antagonisty vitaminu K, se ukazuje být reverzní účinek PCC druhé generace komplexnější a rychlejší, než je tomu v případě podání čerstvě zmražené plazmy (fresh frozen plasma, FFP). Její reverzní účinek na INR je závislý na dávce, ale není lineární – při aplikaci standardní dávky FFP 15–20 ml/kg je dosaženo významného snížení INR, normálního rozmezí však obvykle dosaženo není a vyžadovalo by to zajištění většího objemu FFP (téměř 30 ml/kg). Příčin může být několik, jednou z nejpodstatnějších je variabilita koncentrace koagulačních faktorů přítomných ve FFP, přičemž až čtvrtina z nich může být znehodnocena během inaktivačního procesu. Rovněž je třeba vzít v úvahu ztrátu faktorů související zejména s dlouhodobým skladováním při –30 °C. V porovnání s tím má jedna jednotka PCC zpravidla 25–30násobně vyšší koncentraci koagulačních faktorů na jednotku objemu oproti FFP. To znamená, že lahvička s 600 IU PCC odpovídá přibližně 600 ml čerstvě odebrané nemanipulované plazmy. Koncentráty protrombinového komplexu tak ve srovnání s FFP poskytují kompletnější reverzní účinek, jsou okamžitě použitelné (nevyžadují krevní obraz ani rozmrazování), bezpečnější, protože neindukují akutní poškození plic související s transfuzí, a navíc jsou podávány rychleji, neboť je jejich objem mnohem menší než ekvivalent plazmy (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).
S různou sílou doporučení mohou být PCC podány také v případě nedostupnosti čerstvě zmražené plazmy, rizika hypervolémie, masivního krvácení (doplněk k čerstvě zmražené plazmě), krvácení souvisejícího s podáním přímých antikoagulancií (nepoužívají se jako antidota) nebo těžkého selhání jater (doplněk k ostatním hemostatikům). Léčba PCC se naopak nedoporučuje u pacientů s předchozí alergickou reakcí na některou ze složek přípravku, při těhotenství a šestinedělí (s výjimkou ohrožení života) a u jedinců s vysokým rizikem trombózy (Colomina et al., Minerva Anestesiologica 2012).
V portfoliu společnosti Takeda se nachází:
PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU – koncentrát protrombinového komplexu lidské plazmy s vyváženým obsahem čtyř koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, který je určen k intravenózní aplikaci. Obsahuje jasně definované množství koagulačního faktoru II (protrombinu), VII, IX a X, dále antikoagulační proteiny C a S*, antitrombin a nízkou dávku heparinu.
Přípravek PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU je indikován u dospělých pacientů pro léčbu a perioperační profylaxi krvácení:
- při získaném deficitu koagulačních faktorů protrombinového komplexu z důvodu podávání antagonistů vitaminu K, jejich předávkování nebo potřeby rychlé reverze jejich účinku;
- při vrozeném deficitu některého z koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, pokud není k dispozici čištěný přípravek s obsahem specifického koagulačního faktoru.
Před operací s vysokým rizikem krvácení nebo při závažném krvácení je cílem léčby přípravkem PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU dosažení normálních hodnot INR, tedy okolo 1,0 (hodnota Quickova testu 100 %). Doporučené dávkování je založeno na jednotkách faktoru IX, přičemž platí, že 1 IU faktoru IX/kg tělesné hmotnosti zvýší hodnotu Quickova testu přibližně o 1 %. Pokud podávání přípravku vychází z měření INR, je doporučení pro stanovení dávky následující (Makris et al., British Journal of Haematology 2001):
- iniciální hodnotě INR 2,0–3,9 odpovídá dávka 25 IU/kg (IU vztažené k faktoru IX);
- iniciální hodnotě 4,0–6,0 odpovídá dávka 35 IU/kg;
- iniciální hodnotě INR > 6,0 odpovídá dávka 50 IU/kg.
Další informace o dávkování jsou uvedeny v SPC.
Pro podávání přípravku PROTHROMPLEX TOTAL NF 600 IU u dětských pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje.
*Společnost Shire v letech 2002–2005 provedla ELISA analýzu 21 vzorků přípravku Prothromplex Total NF na obsah protein S. Tato analýza ukázala průměrnou koncentraci proteinu S 326 +/- 25,7 μg/ml, což odpovídá 13U/ml.