SOUČASNÁ DOPORUČENÍ PRO LÉČBU CMV

Konvenční léčba 

Cytomegalová infekce představuje typickou oportunní infekci po transplantacích solidních orgánů či alogenních transplantacích krvetvorných buněk, kdy jsou imunosuprimovaní pacienti ohroženi závažným invazivním poškozením tkáně a vyžadují kombinaci specifické anti-CMV terapie společně se snahou minimalizovat intenzitu imunitní suprese.2   

K léčbě CMV infekce a onemocnění je v současnosti k dispozici omezený počet antivirotik. Perorální valganciklovir a intravenózní ganciklovir jsou antivirotika doporučovaná pro léčbu CMV infekce jako léky první volby. Perorální valganciklovir se obecně upřednostňuje pro prevenci a léčbu u mírnějších nebo asymptomatických forem onemocnění, zatímco intravenózní ganciklovir se používá v případě vážného průběhu infekce, vysokých virových náloží nebo v případě kontraindikace perorální léčby.2  

Intravenózní podání gancikloviru je preferovanou počáteční léčbou pacientů po transplantaci se závažným a život ohrožujícím onemocněním CMV a s poruchou gastrointestinální absorpce. Jakmile nastane adekvátní klinická a virologická odpověď, může být léčba převedená na perorální formu.2 

Efekt léčby je vyhodnocen na základě klinického vyhodnocení symptomů a pomocí CMV PCR testu 1x týdně.  V případě nedostatečného efektu této léčby (nedosažení >1 log10 poklesu virové nálože po 2 týdnech vhodně dávkované antivirové terapie) nebo je-li terapie val/ganciklovirem kontraindikována, například z důvodu rizika hematologické toxicity, používá se pro léčbu CMV infekce/onemocnění intravenózně podávaný foskarnet a/nebo intravenózní cidofovir, ačkoliv nejsou v této indikaci registrovány.2,8,9  

Právě neuspokojivá virologická a klinická odpověď po 2-3 týdnech konvenční antivirotické léčby naznačuje refrakterní nebo rezistentní CMV.2  

Použití konvenčních antivirotik bývá v řadě případů spojeno s významnou toxicitou, která může vyústit v nutnost redukce léčebné dávky, s rizikem snížení účinnosti této terapie nebo jeho úplné vysazení.2 

Dostupná CMV virostatická léčba a její mechanismus účinku3   

 

Antivirotikum Mechanismus účinku

ganciklovir

Inhibice syntézy virové DNA, která probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do DNA účinkem virové DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo (velmi omezeně) další elongací virové DNA6 

valganciklovir

Proléčivo s vyšší biologickou dostupností perorální formy ve srovnání s ganciklovirem7 

foscarnet

Přímá inhibice virové specifické DNA polymerázy a reverzní transkriptázy8 

cidofovir

Selektivní inhibice syntézy virové DNA9

letermovir 

Inhibice DNA terminázového komplexu CMV10

maribavir  

Inhibice CMV UL97 protein kinázy1 

Mechanismus účinku konvenčních antivirotik spočívá v inhibici virové DNA polymerázy. Nicméně většina konvenčních antivirotik musí být aplikována intravenózně a jsou spojena s výskytem nežádoucích účinků, které pacientům způsobující další problémy. Jejich účinnost tedy zůstává omezena toxicitou, lékovou rezistencí, zkříženou rezistencí a dalšími problémy.3 

 

Léčba maribavirem 

Perorální léčba maribavirem je v současné době preferovanou léčbou pacientů s refrakterní a rezistentní CMV infekcí/nemocí. Perorální maribavir se rychle vstřebává s 30 – 40% biologickou dostupností. Koncentrace v ustáleném stavu je dosažena po 2 dnech podávání 2x denně.2  

Maribavir se odlišuje od současných CMV antivirotik v profilu nežádoucích účinků.  

 

Indikace k léčbě CMV infekce by měla být vždy přísně individuální, respektovat její tíži (CMV infekce vs. CMV nemoc), stav nemocného a rizika nežádoucích účinků léčby.4  

Ve srovnání s konvenčními antivirotiky přináší maribavir tyto výhody:3,5 

  • perorální podání bez nutnosti hospitalizace 

  • méně toxický a bez vážných vedlejších účinků jako je myelotoxicita a nefrotoxicita 

  • nejčastěji hlášený nežádoucí účinek v klinických studiích byla dysgeuzie (změny chuti), která byla většinou popisována jako mírná a obvykle vymizela buď během léčby nebo krátce po jejím skončení 

  • z důvodu odlišného mechanismu účinku je účinný proti kmenům CMV, které jsou rezistentní na konvenční antivirotika a nehrozí vysoké riziko zkřížené rezistence s jinými antivirotiky 

 

Kvantifikace CMV DNA je hlavním parametrem monitorování účinnosti CMV antivirotik. Kvůli bezpečnosti je zde rovněž nezbytné sledování lékových interakcí. Na začátku léčby maribavirem u imunokompromitovaných pacientů je nutné sledovat hladiny imunosupresiv. Výskyt neutropenie a akutního poškození ledvin byl ve studiích nízký a měl by vyžadovat pouze rutinní sledování u těch pacientů, u nichž byla přítomna cytopenie nebo chronické onemocnění ledvin již před zahájením terapie. Celkově je maribavir účinnou a bezpečnou volbou pro terapii refrakterní CMV, kterou lze snadno podávat a monitorovat.11   

Podávání přípravku LIVTENCITY má zahájit lékař se zkušenostmi v léčbě pacientů, kteří podstoupili transplantaci solidního orgánu nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk.1 

 

 

Interakce s jinými léčivými přípravky1 

V případě nutnosti úpravy dávkování souběžně podávaných léčivých přípravků při léčbě maribavirem, je třeba jejich dávkování po ukončení léčby maribavirem znovu upravit.1 

 

CMV – cytomegalovirus, SOT – transplantace solidních orgánů, HSCT – transplantace hematopoetických buněk, MBV – maribavir, FOS – foskarnet, V/GCV – val/ganciklovir, R/R – refrakterní, rezistentní, AKI – akutní poškození ledvin, IAT – zkoušejícím lékařem přiřazená léčba, N – počet pacientů.  

Reference: 

  1. SPC přípravku LIVTENCITY, datum poslední revize: 03/2024. 
  2. Razonable RR, Oral antiviral drugs for treatment of cytomegalovirus in transplant recipients. Clin Microbiol Infect. 2023 Sep;29(9):1144-1149. 
  3. Chen, S.-J.; Wang, S.-C.; Chen, Y.-C. Challenges, Recent Advances and Perspectives in the Treatment of Human Cytomegalovirus Infections. Trop. Med. Infect. Dis. 2022, 7, 439. https://doi.org/10.3390/tropicalmed7120439. 
  4. Karvunidis T et al. Cytomegalové infekce v intenzivní péči: léčit nebo ignorovat? Anest intenziv Med. 2018;29:275-282. 
  5. Sun K et al. Maribavir: Mechanism of action, clinical, and translational science. Clin Transl Sci. 2024;17:e13696. 
  6. SPC přípravku Cymevene 500 mg, datum poslední revize: 05/2023. 
  7. SPC přípravku Valganciclovir Mylan 450 mg, datum poslední revize: 10/2022. 
  8. SPC přípravku Foscarnet Tillomed, datum poslední revize: 03/2023. 
  9. SPC přípravku Cidofovir Tillomed, datum poslední revize: 12/2020. 
  10. SPC přípravku Prevymis, datum poslední revize: 08/2022. 
  11. Avery RK, et al. Clin Infect Dis. 2022;75:690–701.  

LIVTENCITY 200 mg - Zkrácené informace o léčivém přípravku

BT_1000x858px Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. SPC.

Název: LIVTENCITY 200 mg potahované tablety. Složení: Jedna tableta obsahuje 200 mg maribaviru. Indikace: Přípravek LIVTENCITY je indikován k léčbě cytomegalovirové (CMV) infekce a/nebo onemocnění, které jsou refrakterní (s rezistencí nebo bez ní) na jednu nebo více předchozích terapií, jež zahrnovaly ganciklovir, valganciklovir, cidofovir nebo foskarnet u dospělých pacientů, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo transplantaci solidních orgánů (SOT). Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku LIVTENCITY je 400 mg (dvě 200mg tablety) podávaných dvakrát denně. Výsledkem je denní dávka 800 mg podávaná po dobu 8 týdnů. Trvání léčby může být zapotřebí individualizovat na základě charakteristických klinických příznaků každého pacienta. Pro pacienty starší 65 let, pro pacienty s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není vyžadována žádná úprava dávky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Souběžné podávání s ganciklovirem nebo valganciklovirem. Zvláštní upozornění: K virologickému selhání může dojít během léčby přípravkem LIVTENCITY a po jejím skončení. Virologický relaps v období po léčbě se obvykle objevil během 4–8 týdnů po ukončení léčby. Některé s rezistencí k maribaviru spojené substituce pUL97 vedou ke zkřížené rezistenci ke gancikloviru a valgancikloviru. U pacientů neodpovídajících na léčbu je třeba sledovat hladiny CMV DNA a vyšetřit s rezistencí spojené mutace. Léčbu je třeba ukončit, pokud se objeví k maribaviru rezistentní mutace. Přípravek LIVTENCITY nebyl hodnocen u pacientů s CMV infekcí CNS. Lékové interakce: Souběžné podávání přípravku LIVTENCITY se silnými induktory cytochromu P450 3A (CYP3A), rifampicinem, rifabutinem nebo třezalkou tečkovanou, se nedoporučuje z důvodu možného snížení účinnosti maribaviru. Pokud se souběžnému podávání přípravku LIVTENCITY s ostatními silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (např. karbamazepinem, efavirenzem, fenobarbitalem a fenytoinem) nelze vyhnout, má se dávka přípravku LIVTENCITY zvýšit na 1 200 mg podávaných dvakrát denně. Přípravek LIVTENCITY může zvyšovat koncentraci imunosupresiv, která jsou substráty cytochromu P450 (CYP)3A/P-gp s úzkým terapeutickým rozmezím (včetně takrolimu, cyklosporinu, sirolimu a everolimu). Během léčby přípravkem LIVTENCITY se musí často monitorovat plazmatické hladiny těchto imunosupresiv a v případě potřeby upravit jejich dávky. Při souběžném podávání maribaviru se senzitivními P-gp-substráty (např. digoxin, dabigatran) je třeba dbát opatrnosti. Musí se monitorovat sérové koncentrace digoxinu a v případě potřeby snížit dávku digoxinu. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky sledovanými ve studii fáze 3 byly: porucha chuti (46 %), nausea (21 %), průjem (19 %), zvracení (14 %) a únava (12 %). Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly průjem (2 %) a nauzea, snížená tělesná hmotnost, únava, zvýšená hladina imunosupresiv a zvracení (všechny se vyskytovaly u > 1 %). Ostatní nežádoucí účinky – viz. SPC. 

Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Držitel rozhodnutí o registraci:

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch, Block 2 Miesian Plaza, 50‑58 Baggot Street Lower; Dublin 2, D02 HW68, Irsko. Registrační číslo: EU/1/22/1672/001; EU/1/22/1672/002; EU/1/22/1672/003. Datum revize textu: 03/2024

Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.  Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním přípravku se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com.