FEIBA NF

Zpráva z webináře: Spontánní hematomy a krvácení aneb víte, co se děje pod povrchem?

Medical tribune, MUDr. Jana Tlapáková

23. 4. 2022 proběhl na platformě SpotMe odborný online webinář k tématu získaná hemofilie (AHA), potenciálně život ohrožující onemocnění, kde rychlé rozpoznání, diagnostika a zahájení léčby jsou důležité pro snížení rizika vážných následků pro pacienty. Webinářem nás prováděli zkušení zahraniční odborníci z hemofilických center ze Severní Ameriky a Anglie.

„Získaná hemofilie A je sice vzácný, ale potenciálně život ohrožující stav, který je bohužel v klinické praxi nezřídka opomíjen. Zdaleka se přitom nejedná pouze o problematiku hematologů, ale dost často lékařů primární péče, pohotovostní péče, chirurgických oborů, porodníků nebo porodních asistentek. Zejména oni totiž mohou včasným odhalením této diagnózy, jež se projevuje snadnou tvorbou modřin či krvácením bez předchozí anamnézy krvácivých epizod, nasměrovat pacienta k adekvátní léčbě, která zabrání rozvoji dalších komplikací,“ konstatovala na březnovém webináři pořádaném společností Takeda prof. Rebecca Kruse-Jarresová, MPH, z University of Washington, ředitelka Washington Center for Bleeding Disorders, USA.

Získaná hemofilie A je autoimunitní onemocnění způsobené rozvojem IgG autoprotilátek (inhibitorů) proti endogennímu koagulačnímu faktoru VIII (FVIII) a jejich vazbou na některé z funkčních míst FVIII, který se tak stává nefunkčním. Příčiny vzniku této koagulopatie mohou být environmentální i genetické, běžně je ale spojována s jinými stavy vedoucími k imunitní dysregulaci, jako jsou autoimunitní choroby, malignity, těhotenství, infekce, některé léky apod. „Musíme mít na paměti, že u přibližně poloviny nemocných se však příčinu získané hemofilie objasnit nepodaří,“ připomněla prof. Kruse-Jarresová výsledky jednoho z největších evropských registrů pro získanou hemofilii A – EACH2 (Knöbl et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012).

Od vrozené hemofilie, která je geneticky podmíněným onemocněním (dědičnost je vázána na pohlavní chromozom X) postihujícím v naprosté většině případů muže a typicky se projevujícím hemartrózou, se získaná hemofilie jednoznačně odlišuje hned v několika aspektech. Např. se vyskytuje u obou pohlaví ve stejné míře a není celoživotně doprovázena krvácivými symptomy, ale spontánní tvorbou modřin nebo krvácením v posledních týdnech, přičemž nejčastěji je pozorováno krvácení do měkkých tkání (kůže, podkoží a svaly), ev. krvácení retroperitoneální, gastrointestinální či genitourinární. Je také známo, že léčba koncentrátem lidského FVIII u takto nemocných zpravidla nebývá účinná.

Nízká incidence, vysoká mortalita

Jak dále uvedla prof. Kruse-Jarresová, odhadovaná incidence získané hemofilie A je 0,2–1 případ na milion obyvatel za rok, nicméně podle dat registru EACH2 dosahuje ve věkové kategorii nad 65 let hodnoty 14,7 a pod 16 let naopak 0,045 na milion obyvatel za rok. Nejčastěji je přitom diagnostikována u osob s mediánem věku 75–80 let. „Zhruba u tří čtvrtin pacientů se setkáváme se závažnými krvácivými komplikacemi. Charakteristickým rysem jsou rozsáhlé hematomy tmavě fialové barvy, které by vás jednoznačně měly navést k tomu, že se s vysokou pravděpodobností jedná o získanou hemofilii. Obvykle jde o krvácení spontánní, jen zhruba u desetiny nemocných se objeví po traumatu nebo chirurgickém výkonu a asi u čtyř procent v období okolo porodu,“ upřesnila přednášející a dodala, že uváděná mortalita v důsledku získané hemofilie A je vysoká – možná i z toho důvodu, že jsou nejvíce ohroženi starší jedinci –, pohybuje se na úrovni ≥ 20 procent. Primární příčinou úmrtí je u přibližně poloviny pacientů základní onemocnění, avšak u bezmála 40 procent je tato příčina neznámá, neboť se mnohdy nejedná o prospektivně sledovaný stav.

Benigní versus podezřelé modřiny

„Proto je naprosto zásadní umět odlišit běžné modřiny od těch abnormálních. V této souvislosti si musíme uvědomit, že zvláště u starších lidí není tvorba hematomů neobvyklá a může souviset třeba s užíváním antikoagulancií či antiagregancií, s křehkostí pojivových tkání a kůže nebo se stařeckou purpurou,“ naznačila prof. Kruse-Jarresová a zdůraznila, že z hlediska poruch hemostázy si zvláštní pozornost zaslouží modřiny, které jsou větší, početnější nebo hmatatelné, a rovněž takové, jež se vyvinou spontánně nebo po mírném traumatu (Escobar, Dyer, Journal of Gerontology and Geriatrics 2019). Ve zbývající části své přednášky pak na několika snímcích z reálné praxe ukázala další příklady hematomů nebo hemoragií, které byly asociovány se získanou hemofilií A. Byly mezi nimi mj. modřiny vznikající na neobvyklých místech (např. vnitřních stranách paží) či po extrakci zubů nebo krvácení do měkkých tkání vedoucí k vaskulárnímu či neurologickému poškození končetin.

„Příkladem za všechny je kazuistika 34leté ženy, která si čtyři měsíce po porodu všimla velkých modřin na levé paži, souvisejících se zvedáním a nošením jejího dítěte. Nakonec u ní došlo k rozvoji kompartment syndromu na druhé paži, s necitlivostí, studenými konečky prstů na dotek a nemožností sevřít ruku v pěst. Jediným východiskem byla fasciotomie, která však byla provázena přetrvávajícím pooperačním krvácením s velmi špatnou hemostázou a nutností opakované krevní transfuze. Diagnóza získané hemofilie byla v tomto případě zcela jasná,“ komentovala prof. Kruse-Jarresová.

„See the signs. Save a life.“

Jak vyplývá z registru EACH2, po seniorech představují právě ženy v reprodukčním věku mezi 20. a 40. rokem života druhou nejčastěji postiženou skupinu, u které se může v souvislosti s těhotenstvím rozvinout získaná hemofilie A. „Objevit se může bezprostředně po porodu, přičemž může vést k závažnému děložnímu nebo vaginálnímu krvácení. Na druhé straně není výjimkou, že propukne až 12 měsíců po narození dítě, kdy může způsobit rozsáhlé podkožní a slizniční hemoragie,“ konstatoval dr. Dan Hart z Royal London Hospital Haemophilia Centre, Velká Británie, který se ve své přednášce zaměřil především na to, jak zmíněnou koagulopatii rozpoznat. „Již jsme slyšeli, jakých typických známek a symptomů bychom si měli všímat. Klíčové ovšem je, abychom na získanou hemofilii A v každodenní praxi vůbec pomýšleli. Jen tak můžeme rychle odhalit vzniklý problém, pacienta včas léčit a dát mu šanci na to, aby se mohl vrátit zpět do normálního, nezávislého života. Zkrátka a jednoduše platí – ‚see the signs, save a life‘,“ zdůraznil.

Pokud se týká jednotlivých diagnostických kroků, nejprve je podle dr. Harta zapotřebí pečlivě zhodnotit anamnézu pacienta. Ať už jde o posouzení krvácivých příhod v osobní i rodinné anamnéze, komorbidit, které by mohly vést k nečekaně vzniklým hematomům či hemoragiím, užívané farmakoterapie včetně antikoagulačních a protidestičkových léčiv, taktéž je třeba zvažovat i možné spouštěče, jako jsou např. úrazy a invazivní zákroky. „Vždy bychom se ale měli ptát na to, zda jsou další potenciální důvody ke krvácení klinicky přiměřené,“ podotknul přednášející a za pomyslné „red flags“ označil nově vzniklé modřiny nebo krvácení, negativní anamnézu pro koagulopatie, vyšší věk a poporodní období. „Jestliže máte podezření na získanou hemofilii A, při vyšetření buďte opravdu důkladní a pacienta zkontrolujte doslova od hlavy až k patě. Prohlédněte všechny svalové kompartmenty, hlavně oteklé či bolestivé oblasti. Zaměřte se i na flexi kyčle, která může být zhoršená z důvodu krvácení do musculus iliopsoas. Podívejte se na kůži a místa venepunkce. Při suspektním gastrointestinálním krvácení proveďte rektální vyšetření,“ apeloval dr. Hart.

Izolovaně prodloužený aPTT, ale normální PT/INR

Z laboratorních vyšetření posléze vypíchl stanovení krevního obrazu (CBC/FBC), protrombinového času (PT), INR a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Rutinní koagulační testy totiž mohou poskytnout rychlé výsledky, čímž mohou napomoci včasnému potvrzení koagulopatie. Pacienti se získanou hemofilií A typicky vykazují izolovaně prodloužený aPTT, ale normální PT/INR. Referenční rozsahy se přitom mohou lišit v závislosti na laboratoři, běžně se však udává přibližně 30–40 s pro aPTT a 10–13 s pro PT (často vyjádřeno jako INR). „Bohužel se setkáváme s tím, že hodnota INR je zejména chirurgy a mladšími lékaři mnohdy nesprávně vnímána jako jediný důležitý koagulační test. Když ale nezhodnotíte aPTT, bude vám získaná hemofilie stále unikat,“ upozornil dr. Hart.

Zmínil se dále o základním (zjednodušeném) diagnostickém algoritmu, publikovaném v recentních mezinárodních doporučeních pro management péče o nemocné se získanou hemofilií A (Tiede et al., Haematologica 2020). Pokud nelze vysvětlit izolované prodloužení aPTT nebo pacient krvácí, je vhodné provést korekční směsný test. Ten pomůže rozhodnout, zda je prodloužení aPTT způsobeno poklesem koncentrací koagulačních faktorů, nebo přítomností inhibitoru. Nedojde-li ke korekci výsledku (= detekovatelný inhibitor), je následně nutno zjistit specificitu inhibitoru, a to vyšetřením aktivity FVIII (FVIII:C). Jestliže je normální, lze uvažovat o lupus antikoagulans či jiných protilátkách. V případě, že je FVIII:C snížená, je získaná hemofilie A vysoce pravděpodobná. Pro potvrzení je potřeba odeslat pacienta na specializované pracoviště k průkazu protilátek proti FVIII, buď kvantitativně metodou Bethesda, nebo metodou ELISA. U jedinců, u nichž je zvažována terapie susoktokogem alfa, tj. rekombinantním prasečím FVIII bez domény B, je navíc doporučeno stanovení titru inhibitorů prasečího FVIII. „Rád bych ovšem poznamenal, že nález lupus antikoagulans ještě nevylučuje získanou hemofilii, neboť obě tyto autoimunitní poruchy mohou koexistovat,“ konstatoval dr. Hart.

U starších osob zase může být klinický obraz ovlivněn podáváním antikoagulancií či antiagregancií, což ilustruje např. kazuistika 75leté ženy se získanou hemofilií A, jež byla maskována léčbou warfarinem (Lawlessová, Benson, BMJ Case Reports 2015). „Krvácivé příznaky a neúměrně prodloužený aPTT byly u této nemocné mylně připisovány právě podávání warfarinu. V důsledku toho byla získaná hemofilie odhalena až s několikadenním zpožděním,“ uzavřel přednášející s tím, že při podezření na získanou hemofilii A je nezbytné pacienta okamžitě odeslat na hematologii.

Získaná hemofilie v kazuistikách

Zkušenosti z vlastní klinické praxe v závěrečném vystoupení prezentoval prof. Jerry Teitel z Hemophilia Treatment Center při St. Michael’s Hospital a z University of Toronto, Kanada, který na dvou kazuistikách ilustroval důsledky včasného a opožděného rozpoznání získané hemofilie A.

Případ první: starší diabetik s neočekávaným krvácením

Nejprve se věnoval kazuistice 79letého muže s diabetem, který byl 26. února 2021 přijat do komunitní nemocnice s modřinami, slabostí a hepatitidou. Pacient uvedl, že týden před hospitalizací se u něj poté, co zvedl těžké náčiní, objevily modřiny na obou rukou, otok levé nohy, žluté zbarvení kůže a bolesti břicha. Jeho vstupní laboratorní výsledky poukazovaly na anémii (koncentrace hemoglobinu 78 g/l) a mírně prodloužený PTT na 46 s (referenční rozmezí 24–36 s), nicméně hodnota INR 1,1 a počet krevních destiček 253 × 10⁹/l byly v normě. Pacient dále podstoupil CT vyšetření, které odhalilo hematom v musculus iliopsoas vlevo. „Internista, který muže přijímal, na to velmi rychle zareagoval a požádal o konzultaci místního hematologa, jenž o den později konstatoval, že je třeba vyloučit přítomnost získaného inhibitoru koagulačního faktoru a krvácení. Pacientovi byla nasazena úvodní léčba transfuzí erytrocytů a kyselinou tranexamovou,“ poznamenal prof. Teitel s tím, že tamní hematolog se telefonicky spojil s jeho pracovištěm v St. Michael’s Hospital k další konzultaci. „Na základě suspektní získané hemofilie A jsem doporučil iniciální terapii rekombinantním FVIIa a začátkem března byl nemocný převezen do našeho centra.“

Následující vyšetření ukázalo rozsáhlé modřiny na boku, vnitřní straně stehen, pažích a rukou, aPTT byl prodloužen na 54 s, koncentrace FVIII byla nízká, ale detekovatelná (11 procent), titr inhibitoru lidského FVIII činil 10 BU a titr protilátek proti prasečímu FVIII byl nedetekovatelný. Hematom levého bedrokyčelního svalu o velikosti 8,7 × 4,6 cm (maximální axiální rozměry) potvrdil kontrolní CT sken, takže byla definitivně stanovena diagnóza získané hemofilie A. „Pacienta jsme léčili rekombinantním prasečím FVIII po dobu pěti dnů, to znamená do 8. března, a také imunosupresivy prednisonem a cyklofosfamidem,“ komentoval prof. Teitel a dodal, že nádorové ani autoimunitní onemocnění prokázáno nebylo. Muž byl proto 13. března 2021 propuštěn domů s mírnou anémií (koncentrace hemoglobinu 101 g/l), titrem inhibitoru 4 BU a koncentrací FVIII na úrovni 19 procent.

„Jelikož jsme mu už několik předchozích dní nepodávali koncentrát koagulačního faktoru, interpretovali jsme to tak, že se produkce endogenního FVIII začíná obnovovat,“ vysvětlil přednášející. Zhruba za tři měsíce pacient absolvoval kontrolní vyšetření, jež poukázalo na zvýšení koncentrace hemoglobinu (135 g/l) i aktivity FVIII (30 procent) a taktéž na vymizení protilátek proti lidskému FVIII. Stejně tak zářijová kontrola potvrdila další zlepšení laboratorních výsledků (hemoglobin 146 g/l, FVIII 43 procent, titr inhibitoru stále negativní). „Letos v lednu jsme se s pacientem spojili telefonicky, přičemž uvedl, že se cítí dobře a je zela bez krvácení. Za několik málo týdnů jsme si s ním naplánovali osobní schůzku, abychom zkontrolovali koncentraci FVIII,“ upřesnil prof. Teitel.

A jaké poučení z této kazuistiky staršího pacienta s rozsáhlými povrchovými modřinami a retroperitoneálním hematomem plyne? „Naprosto zásadní roli sehrál internista na příjmu, který promptně vyhledal radu místního hematologa. Ten prozíravě – a jak se ukázalo, správně – vyslovil podezření na získanou hemofilii A, inicioval příslušná vyšetření a zařídil převoz do našeho hemofilického centra. Díky tomu jsme nemocnému mohli včas nasadit specifickou léčbu a po nekomplikované hospitalizaci trvající něco málo přes dva týdny mohl být propuštěn do domácího ošetření,“ shrnul.

Případ druhý: několikanásobná matka s nenadálými poporodními komplikacemi

Druhý klinický případ, který je z hlediska včasného stanovení diagnózy získané hemofilie A naprostým opakem, se týkal 33leté ženy, jež 24. října 2021 porodila své šesté dítě v komunitní nemocnici v Torontu. Zhruba za týden, konkrétně 2. listopadu – jen několik dnů poté, co opustila porodnici –, se dostavila do menší místní nemocnice se zpožděným poporodním krvácením. Zde během dvou dnů dvakrát postoupila dilataci a kyretáž dělohy s nutností transfuze erytrocytů a 6. listopadu byla propuštěna domů. Její zdravotní stav se ovšem zhoršil a o tři dny později musela být znovu hospitalizována s pokrčující hemoragií a endometritidou. Prokázána byla embolizace děložní arterie, pacientka vyžadovala otevřenou hysterektomii.

„Po dvou dnech byla s příznaky hypovolemického šoku, vyžadujícími péči na jednotce intenzivní péče, převezena zpět do komunitní nemocnice, kde porodila dítě. Díky CT vyšetření břicha byly detekovány komplexní léze představující extravazaci a poukazující na aktivní krvácení, velký pánevní hematom a difuzní hemoperitoneum,“ objasnil prof. Teitel. Dodal, že 14. listopadu se žena dostala do kritického stavu, kdy byla transportována do univerzitní nemocnice v Torontu (stále nebyla zvažována péče v hemofilickém centru), protože byla hemodynamicky nestabilní, indikována přitom byla inotropní a vazopresorická podpora oběhu. „Pacientka měla mnohočetné orgánové selhání, její renální i jaterní funkce byly abnormální a měla přítomnou abdominální distenzi, kdy ultrazvukové vyšetření ukázalo poměrně velký objem tekutiny v břiše a pánvi,“ zdůraznil přednášející s tím, že nemocná podstoupila explorativní laparotomii s evakuací krevní sraženiny a se ztrátou 3–4 l krve. Během příštích dvou dnů potřebovala transfuzi erytrocytů, trombocytů a čerstvě zmražené plazmy. „Pozoruhodné bylo, že pacientka měla normální hodnotu INR, ale její PTT tak úplně normální nebyl,“ podotknul prof. Teitel.

Až 16. listopadu, tj. dva týdny od výskytu prvních poporodních komplikací, byla konečně konzultována lékařka místního hematologického oddělení, která poukázala na suspektní primární poruchu koagulace. „Po telefonické domluvě s naším pracovištěm, kdy jsme probrali laboratorní výsledky – to znamená aPTT prodloužený na 62,8 s, koncentrace FVIII hluboko pod normálem, tj. méně než jedno procento, a titr inhibitoru lidského FVIII 35,2 BU –, jsme potvrdili diagnózu získané hemofilie A. V tomto okamžiku byly protilátky proti prasečímu FVIII negativní, proto jsme doporučili podávání rekombinantního prasečího FVIII, prednisonu a cyklofosfamidu,“ naznačil přednášející. Zároveň poznamenal, že tehdy nemohli pacientku okamžitě hospitalizovat v jeho hemofilickém centru, její stav se však díky doporučené léčbě stabilizoval, takže byl její transfer odsunut a nadále probíhaly každodenní konzultace na dálku.

Bohužel se ukázalo, že koncentrace FVIII, které byly nad normálem, progresivně klesaly bez ohledu na zvyšující se dávky podávaného koncentrátu koagulačního faktoru. Titr protilátek proti prasečímu FVIII, který byl původně negativní, se koncem listopadu, respektive začátkem prosince vyšplhal na hodnotu 0,7, respektive 2 BU. „Pacientka se ale nadále klinicky lepšila a blížilo se ukončení její hospitalizace, když se u ní 8. prosince náhle vyvinul rozsáhlý retroperitoneální hematom, což bylo doprovázeno opětovným poklesem koncentrace hemoglobinu,“ komentoval prof. Teitel s tím, že nemocnou již tentokrát hospitalizovali v jeho hemofilickém centru. Navzdory příjmu vysokých dávek koncentrátu koagulačního faktoru měla aktivitu FVIII pouze na úrovni jednoho procenta a titr inhibitoru lidského FVIII činil 19 modifikovaných BU. Na CT skenu byla potvrzena přítomnost retroperitoneálního hematomu. „Vysadili jsme tedy rekombinantní prasečí FVIII, který byl neefektivní, a indikovali jsme léčbu koncentrátem aktivovaného protrombinového komplexu. To vedlo k rychlému zlepšení klinického obrazu pacientky včetně stabilizace hodnot hemoglobinu, takže jsme ‚bypassovou terapii‘ mohli pomalu vysazovat,“ vysvětlil.

Domů byla pacientka nakonec propouštěna 20. prosince (hemoglobin 94 g/l, FVIII 1 procento), při kontrole v lednu tohoto roku měla koncentraci hemoglobinu 109 g/l, koncentraci FVIII stále nízkou, ale detekovatelnou (2 procenta) a titr inhibitoru 16 modifikovaných BU. „Tento údaj se příliš nezlepšil, proto jsme se rozhodli pro off-label použití rituximabu, pro které jsme získali schválení. První dávku jsme aplikovali 28. ledna 2022. V současné době má pacientka za sebou všechny čtyři dávky této monoklonální protilátky, došlo u ní k výraznému poklesu titru inhibitoru FVIII a je klinicky stabilní,“ uzavřel prof. Teitel druhou kazuistiku. Konstatoval zároveň, že než byla u této vícenásobné matky se zpožděným poporodním krvácením vyžádána konzultace hematologa a než bylo vysloveno podezření na získanou hemofilii A, „musela absolvovat“ několik transfuzí erytrocytů, arteriální embolizaci, hysterektomii, hypovolemický šok a opakované laparotomie. Za pomoci specifické hemostatické a imunosupresivní léčby se vrátila domů po téměř sedmi týdnech strávených v různých zdravotnických zařízeních.

„Oba prezentované případy jasně dokumentují, že bychom u pacientů s typickými symptomatickými projevy a izolovaným prodloužením aPTT měli zvažovat možnost rozvoje získané hemofilie A. Klíčem k úspěchu je tudíž včasné rozpoznání tohoto vzácného onemocnění a rychlé doporučení nemocného do hemofilického centra, kde mu poskytnou komplexní péči včetně specializovaných laboratorních testů. Opožděná diagnóza naopak může vést k velmi závažným komplikacím,“ shrnul prof. Teitel.

Zdroj: Medical Tribune

C-APROM/CZ/AHEM/0003