How to sequence advanced therapies in IBD – which therapy and when?

Live stream Brian Bressler, MD, MS, FRCPC; 16.3.2021

Autor článku: MUDr. Naděžda Machková
ISCARE, Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty (IBD)

K léčbě pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD) máme v současné době k dispozici anti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab), anti-integriny (vedolizumab), anti-interleukiny (ustekinumab) a v případě ulcerózní kolitidy i inhibitor Janus kinázy (tofacitinib). Tento výběr staví lékaře před otázku, který preparát použít v 1. linii léčby a v případě ztráty účinnosti nebo intolerance této léčby, jaké má být pořadí dalších léčiv. Doporučení vhodné strategie a sekvence léčby přinesla velmi zajímavá prezentace Briana Bresslera na virtuálním setkání 16.3.2021. Z prezentace vyplynulo, že při volbě biologika1. linie je třeba zvážit, zda mechanismus jeho účinku může ovlivnit účinnost následně volených preparátů, zda léčivo správně zasahuje do patofyziologie nemoci, zda může být jeho účinnost ovlivněna trváním a tíží aktivity onemocnění a jaký je jeho bezpečnostní profil, který může významným způsobem ovlivnit adherenci pacienta k léčbě.

Na základě klinických studií byla zhodnocena účinnost jednotlivých biologik v případě užití v 1. či 2. linii a vzájemné porovnání jejich efektivity. Z výsledků studií ULTRA II (adalimumab), GEMINI 1 (vedolizumab), OCTAVE 1 a 2 (tofacitinib) a UNIFI (ustekinumab) u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) vyplynulo, že vedolizumab je obdobně jako adalimumab účinnější v 1. linii u naivních pacientů než ve 2. linii u pacientů s předchozí expozicí infliximabu (1,2).  Ustekinumab a tofacitinib dosahují obdobné účinnosti u pacientů s předchozí expozicí anti TNF i naivních a mohou být tedy efektivní i po předchozí anti-TNF léčbě (3,4)-

U pacientů s Crohnovou nemocí (CN) prokázali adalimumab ve studii CHARM, vedolizumab ve studii GEMINI 2 a ustekinumab ve studii UNITI 1 a 2 nižší účinnost u pacientů s předchozí expozicí anti-TNF než u anti TNF naivních (5,6,7). Naopak anti-TNF je u pacientů s CN i UC stejně efektivní v klinické odpovědi i přetrvávání léčby při použití v 1. i ve 2. linii po předchozí léčbě vedolizumabem, jak prezentoval B. Bressler na UEGW 2019. Předchozí léčba vedolizumabem tedy neovlivňuje efektivitu následné anti TNF terapie (8).

V první přímé, randomizované, dvojitě zaslepené head-to head studii VARSITY, porovnávající efekt vedolizumabu a adalimumabu u nemocných s UC byla prokázána statisticky významná převaha vedolizumabu nad adalimumabem v dosažení klinické remise v týdnu 52 (31,3 % vs. 22,5 %; p = 0,0061), přičemž vyšší počet byl v populaci dosud neléčené anti-TNF. Obdobně bylo i lepší působení vedolizumabu oproti adalimumabu na slizniční zhojení (39,7 % vs 27,7 %; p= 0,0005) v celkové populaci i populaci dosud neléčené anti-TNF (9). Tato studie ukázala, že vedolizumab je efektivnější léčbou pro nemocné s UC než adalimumab a měl by být lékem volby v 1. linii.

Studie VERSIFY jako 1. velká prospektivní studie zhodnotila efekt vedolizumabu na slizniční hojení u pacientů se středně těžkou až těžkou CN, u kterých selhala léčba kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy a nejméně jedním anti-TNF preparátem. Vedolizumab všeobecně indukoval endoskopickou odpověď a kompletní slizniční hojení ve 26. týdnu, přičemž počet byl vyšší u anti-TNF naivních pacientů.  Současně bylo dosaženo vyššího počtu endoskopické remise u pacientů s kratší dobou trvání nemoci (37 % při trvání CN <1 rok vs. 7,1 % při trvání >7 let) (10).  Výše uvedená data rovněž podporují včasné zahájení léčby vedolizumabem v 1. linii léčby.

Průzkum v USA mezi pacienty s UC a jejich ošetřujícími lékaři ukázal, že kromě prioritního významu dlouhodobé kontroly symptomů onemocnění, je především pro pacienty důležitá otázka bezpečnosti léčiva, hlavně 5leté riziko vzniku malignity a riziko závažných infekcí (11). Studie EVOLVE prokázala nižší riziko závažných nežádoucích účinků i závažných infekcí včetně gastrointestinálních při léčbě vedolizumabem ve srovnání s anti-TNF u biologicky naivních pacientů s UC i CN (12).  Ze závěrečného shrnutí přednášky B. Breslera vyplynul význam pořadí zvolených biologických léčiv, protože volba počáteční terapie může ovlivnit i výsledky následné léčby. Údaje o účinnosti a dobrém bezpečnostním profilu vedolizumabu podporují jeho užití jako léčiva 1. linie u pacientů s UC i CN indikovaných k biologické léčbě. Navíc použití vedolizumabu v 1. linii nemusí mít vliv na účinnost následné léčby anti-TNF .

Po přednášce profesora Bresslera následovala zajímavá diskuze. První otázka prof. MUDr. Milana Lukáše CSc. se týkala doporučení typu IBD, který je vhodný pro primární léčbu vedolizumabem.  Z odpovědi profesora Briana Bresslera vyplynulo, že u ulcerózní kolitidy jsou k léčbě vedolizumabem vhodní pacienti  kortikodependentní či kortikorezistentní s  aktivní UC, zatímco v případě těžké aktivní UC (ASUC) je pacient indikován k léčbě infliximabem či k intravenózní aplikaci cyklosporinu A. V případě Crohnovy nemoci záleží jednak na lokalizaci zánětlivých změn a zároveň fenotypu nemoci. K léčbě vedolizumabem jsou preferenčně indikováni pacienti s postižením colon a především zánětlivým luminálním typem CN, zatímco při postižení tenkého střeva a při penetrujícím či strikturujícím fenotypu nemoci je indikován spíše infliximab nebo v případě komplikací chirurgické řešení. Další otázka profesora Lukáše se týkala zkušeností profesora Bresslera s terapeutickým monitorování hladin vedolizumabu u pacientů s IBD a úpravou dávky vedolizumabu dle aktuálních hladin a výskytu protilátek. Post hoc analýza studie GEMINI prokázala, že vyšší hladiny vedolizumabu korelovaly s vyšší mírou klinické remise, a naopak minimální hladiny <17mcg/ml u UC a <16mcg/ml u CN byly spojeny s mírou klinické remise obdobné placebu. Obdobné závěry potvrzují i další data z reálné klinické praxe (13). Odpověď B. Bresslera zněla, že TDM standardně používá v případě léčby infliximabem a adalimumabem, zatímco stanovení hladiny a protilátek v případě vedolizumabu nepoužívá a léčbu upravuje dle klinického stavu pacienta a výsledků endoskopie či  markerů zánětlivé aktivity. Ke zhodnocení TDM vedolizumabu je třeba dalších studií. Další otázka se týkala zkušeností profesora Bresslera s dvojitou léčbou biologiky u pacientů s IBD refrakterních na monoterapii biologiky či kombinovanou léčbu biologika a imunosupresiva. Profesor Bressler se k uvedené simultánní léčbě dvěma biologiky staví spíše rezervovaně především z obavy ze zvýšeného rizika kombinované terapie a kvůli vysoké ceně takového způsobu léčby.

Literatura:

  1. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012;142(2): 257-265.
  2. Feagan BG, Rubin DT, Danese S et al. Efficacy of vedolizumab induction and maintenance therapy in patients with ulcerative colitis, regardless of prior exposure to tumor necrosis factor antagonists. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(2):229-239.
  3. Sandborn WJ, Chinyu SU, Sand BE et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2017;376(18):1723-1736.
  4. Sands BE, Peyrin- Biroulet L, Marano C et al. Efficacy in biologic failure and non-biologic-failure populations in a Phase 3 study of ustekinumab in moderate–severe ulcerative colitis: UNIFI. ECCO 2019, poster p 312.
  5. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeert P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007;132(1):52-65.
  6. Sands BE, Sandborn WJ, van Assche G et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease in patients naïve to or who have failed tumor necrosis factor antagonist therapy. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(1):97-106.
  7. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2016; 375(20):1946-1960.
  8. Bressler B, Yarur A, Kopylov U et al. Clinical effectiveness of first-line anti-TNF therapies and second-line anti-TNF therapy post-vedolizumab discontinuation in patients with ulcerative colitis or Crohn’s disease. UEGW 2019, poster p 1091.
  9. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EL et al. Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med. 2019; 381(13):1215-1226.
  10. Danese S., Sandborn WJ, Colombel JF et al. Endoscopic, radiologic, and histologic healing with vedolizumab in patients with active Crohn’s disease. Gastroenterology. 2019;157(4):1007-1018.
  11. Boeri M, Myers K, Ervin C et al. Patient and physician preferences for ulcerative colitis treatments in the United States. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:263-278.
  12. Yarur A, Mantzaris GJ, Kopylov U et al. Real-world safety of vedolizumab and anti-TNF therapies in biologic-naïve ulcerative colitis and Crohn’s disease patients: Results from the EVOLVE study. UEGW2019. Oral presentation OP 005
  13. Pouillon L, Vermeire S, Bossuyt P et al. Vedolizumab trough level monitoring in inflammatory bowel disease: a state-of-the-art overview. BMC Med 2019; 17(1):89.

Promo kód: C-APROM/CZ/ENTY/0026, Datum přípravy: duben 2021

Mohlo by Vás zajímat

ENTYVIO

Zkrácené informace o přípravku

Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru. Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedna předplněná injekční stříkačka a jedno předplněné pero obsahují vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou  po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg: Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku a předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů.  Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001-007. Datum poslední revize: 22. 03. 2021.

Přípravek Entyvio 300 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com.

Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru. Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedna předplněná injekční stříkačka a jedno předplněné pero obsahují vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou  po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg: Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku a předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů.  Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001-007. Datum poslední revize: 22. 03. 2021.

Přípravek Entyvio 300 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com.