Histologic remission in Ulcerative Colitis: Are we ready? Insights from VARSITY.

Zpráva ze sympozia.

Autor článku: doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D.
2. interní gastroenterologická klinika
Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK
Hradec Králové

Dne 22. 10. 2019 se konalo v rámci UEGW 2019 (Barcelona) sympozium firmy Takeda: Histologic remission in ulcerative colitis: Are we ready? Insights from VARSITY s aktivní účastí špiček v oblasti výzkumu idiopatických střevních zánětů prof. Jean-Frédéric Colombela (USA), Laurent Peyrin-Birouleta (Francie) a Silvia Danese (Itálie). Základním tématem semináře byla otázka využití histologického průkazu zánětu a slizničního hojení v predikci léčby či prognózy nemocných s ulcerózní kolitidou.

Ačkoliv jsou v současné klinické praxi používána k hodnocení cílů léčby především klinická a endoskopická kritéria (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease: STRIDE), není koncept histologické remise nový. Již v roce 1966 prokázali Wright a Truelove fakt, že perzistující histologické známky zánětu u nemocných s ulcerózní kolitidou a endoskopicky normálním nálezem jsou asociovány s horší prognózou [1]. Slizniční hojení je napříč studiemi definováno různě, dříve bylo založeno pouze na endoskopickém zobrazení, v současnosti je stále více doporučováno hodnocení také histopatologického nálezu. V rámci sympozia byly diskutovány tři hlavní otázky: 1. měla by být histologická remise cílem terapie u nemocných s ulcerózní kolitidou? 2. jaké jsou současné možnosti hodnocení histologické remise? 3. Lze dosáhnout histologické remise onemocnění při použití současných terapeutických postupů?

V současnosti není u nemocných s ulcerózní kolitidou dosažení histologické remise primárním terapeutickým cílem, především vzhledem k trvající absenci dostatečného množství důkazů o jejím významu. Přesto již nyní existují literární doklady pro to, že histologická remise může být prediktorem dlouhodobých výsledků terapie. Nemocní s dosaženou histologickou remisí dosahují také častěji remise klinické, mají snížené riziko relapsu onemocnění, hospitalizace, operačního řešení, potřeby terapie kortikosteroidy a nižší riziko vzniku dysplázie a kolorektálního karcinomu. Potenciálně by se tedy histologická remise měla stát konečným cílem léčby. Je důležité si ale současně uvědomit, že ačkoliv je histologické hojení spojeno s vícečetnými benefity pro pacienta, není u některých nemocných při použití dostupné terapie dosažitelné. Endoskopická a histologická remise korelují nekompletně a u některých nemocných s endoskopickým zhojením i klinickou remisí trvá histologicky prokazatelný zánět.

Postupně byla publikována četná histologická skóre posuzující aktivitu onemocnění (Geboes, Robarts, Nancy [2-4]). Ideální skórovací systém musí být reprodukovatelný, měl by odrážet změny klinické aktivity onemocnění, neměl by se měnit u stabilních nemocných a měl by být schopný detekovat relevantní změny průběhu onemocnění v čase. Recentně publikovaná práce porovnávající různé histopatologické skórovací systémy (Geboes, modifikované Riley skóre, Robarts, Nancy) prokazuje jejich srovnatelnou spolehlivost a citlivost [5].

Při srovnávání efektu rozdílných molekul na histologický nález u ulcerózní kolitidy je významným problémem různá definice histologické remise (ev. efektu na histologické úrovni) mezi studiemi (i v přes použití stejného skórovacího systému). Laurent Peyrin-Biroulet navrhuje používání termínů: 1. zlepšení endoskopického nálezu (Mayo endoskopické subskóre ≦1), 2. endoskopická remise (Mayo endoskopické subskóre = 0), 3. zlepšení histologického nálezu (Geboes skóre < 3,1) a 4. histologická remise (Geboes skóre < 2). Jako slizniční hojení poté navrhuje označit pouze situaci současné endoskopické i histologické remise. V běžné klinické praxi doporučuje u nemocných s ulcerózní kolitidou 2 biopsie velkými kleštěmi z každého segmentu tračníku včetně rekta a biopsie nejvíce postiženého úseku tračníku (především vředů).

V poslední prezentaci sympózia si položil Sylvio Danese otázku, zda je histologická remise u ulcerózní kolitidy dosažitelná při současných terapeutických možnostech. Byla prezentována studie Varsity [6]. Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii fáze III b srovnávající vedolizumab s adalimumabem u dospělých nemocných se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou. Jde o první přímé srovnání různých biologik v léčbě idiopatických střevních zánětů. V rámci studie bylo randomizováno celkem 769 pacientů k podání vedolizumabu (383 nemocných, 300 mg i.v. 0, 2. a 6. týden a poté každých 8 týdnů) nebo adalimumabu (386 pacientů, 160 mg s.c. v týdnu 0, 80 mg ve 2.týdnu a poté 40 mg každé 2 týdny) a současně aplikaci placeba. V 52. týdnu byla dosažena klinická remise onemocnění (Mayo skóre 2 a méně, kdy žádné subskóre není větší než 1) u vyššího procenta pacientů ve skupině vedolizumabu než ve skupině adalimumabu (31,3 % vs. 22,5 %, p = 0,006), stejně tak jako endoskopické zlepšení (39,7 % vs. 27,7 % p < 0,001). Klinické remise bez kortikoidů bylo častěji dosahováno ve větvi s adalimumabem, rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Při analýze nežádoucích účinků léčby byla patrná tendence k vyššímu výskytu infekčních komplikací při léčbě adalimumabem, výskyt závažných nežádoucích účinků byl vzácný a srovnatelný. Biopsie byly odebírány v týdnech 2, 14 a 52. Také při srovnání histologických nálezů byla pozorována vyšší četnost zlepšení (definováno jako Geboes skóre < 3,2 u 21,1 % vs. 12,7 % v týdnu 14 a 33,4 % vs. 13,7 % v týdnu 52) a vyšší četnost histologické remise (Geboes skóre < 2) ve skupině vedolizumabu (5 % vs. 3,1 % v týdnu 14 a 10,4 % vs. 3,1 % v týdnu 52).

Závěrem sympozia bylo konstatováno, že v současné době dosud neexistuje žádná validovaná cut-off hodnota histologického skóre pro remisi onemocnění u ulcerózní kolitidy. Hodnocení histologického nálezu je využitelné v monitoraci terapeutické odpovědi vzhledem k tomu, že může predikovat klinický relaps, nutnost použití kortikoidů, hospitalizace a výskytu dysplazií. Do budoucna bude potřeba více studií k posouzení významu histologické remise v hodnocení dlouhodobých klinických výsledků. Studie Varsity prokazuje, že dosažení minimálně histologicky aktivní choroby je možné až u 42 % nemocných s ulcerózní kolitidou léčených vedolizumabem. Méně nemocných dosahuje úplné histologické remise.

Literatura:

  1. Wright R, Truelove SR: Serial rectal biopsy in ulcerative colitis during the course of a controlled therapeutic trial of various diets. Am J Dig Dis 1966, 11(11):847-857.
  2. Mosli MH, Feagan BG, Zou G, Sandborn WJ, D’Haens G, Khanna R, Shackelton LM, Walker CW, Nelson S, Vandervoort MK et al: Development and validation of a histological index for UC. Gut 2017, 66(1):50-58.
  3. Marchal-Bressenot A, Salleron J, Boulagnon-Rombi C, Bastien C, Cahn V, Cadiot G, Diebold MD, Danese S, Reinisch W, Schreiber S et al: Development and validation of the Nancy histological index for UC. Gut 2017, 66(1):43-49.
  4. Geboes K, Riddell R, Ost A, Jensfelt B, Persson T, Lofberg R: A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis. Gut 2000, 47(3):404-409.
  5. Jairath V, Peyrin-Biroulet L, Zou G, Mosli M, Vande Casteele N, Pai RK, Valasek MA, Marchal-Bressenot A, Stitt LW, Shackelton LM et al: Responsiveness of histological disease activity indices in ulcerative colitis: a post hoc analysis using data from the TOUCHSTONE randomised controlled trial. Gut 2019, 68(7):1162-1168.
  6. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Jr., Danese S, Colombel JF, Toruner M, Jonaitis L, Abhyankar B, Chen J, Rogers R et al: Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2019, 381(13):1215-1226.

CZ/VED/1911/0112

Mohlo by Vás zajímat

ENTYVIO

Zkrácené informace o přípravku

Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu nula, dva a šest a dále pak každých osm týdnů. Ulcerózní kolitida: Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10, je zapotřebí léčbu ukončit. Crohnova choroba:Pacienti, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky v týdnu 10. U pacientů, kteří na léčbu reagují, se má v léčbě pokračovat od týdne 14 každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14, léčba pacientů s Crohnovou chorobou se má ukončit. Při poklesu odpovědi mohou mít někteří pacienti prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku Entyvio 300 mg na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Před podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit (viz SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně jednu hodinu (u prvních dvou infuzí dvě hodiny) po ukončení infuze. Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Pokud vznikne podezření na PML, léčba se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Očkování vakcínou proti chřipce se má provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než při souběžné lěčbě kortikosteroidy. Lékovéinterakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s přípravkem Entyvio používat s opatrností. Těhotenství a kojení: Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat adekvátní antikoncepci a pokračovat v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby. Podávání přípravku Entyvio v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud přínos jeho podávání jasně nepřeváží nad potenciálním rizikem pro matku i plod. Vedolizumab byl zjištěn v mateřském mléce. Při použití vedolizumabu u kojících žen je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro matku a potenciální rizika pro kojence. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek Entyvio má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazsofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce. Ostatní viz SPC. Ve studiích byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Reakce související s infuzí jsou hlášeny po infuzi vedolizumabu u pacientů s protilátkami proti vedolizumabu. Doba použitelnosti: 3 roky. Stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Kombinovaná stabilita po otevření před použitím přípravku Entyvio v injekční lahvičce a infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) činí celkem 12 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Chraňte rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce nebo naředěný roztok v infuzním vaku před mrazem. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001. Datum poslední revize: 20. 2. 2019

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.

Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu nula, dva a šest a dále pak každých osm týdnů. Ulcerózní kolitida: Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10, je zapotřebí léčbu ukončit. Crohnova choroba:Pacienti, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky v týdnu 10. U pacientů, kteří na léčbu reagují, se má v léčbě pokračovat od týdne 14 každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14, léčba pacientů s Crohnovou chorobou se má ukončit. Při poklesu odpovědi mohou mít někteří pacienti prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku Entyvio 300 mg na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Před podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit (viz SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně jednu hodinu (u prvních dvou infuzí dvě hodiny) po ukončení infuze. Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Pokud vznikne podezření na PML, léčba se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Očkování vakcínou proti chřipce se má provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než při souběžné lěčbě kortikosteroidy. Lékovéinterakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s přípravkem Entyvio používat s opatrností. Těhotenství a kojení: Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat adekvátní antikoncepci a pokračovat v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby. Podávání přípravku Entyvio v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud přínos jeho podávání jasně nepřeváží nad potenciálním rizikem pro matku i plod. Vedolizumab byl zjištěn v mateřském mléce. Při použití vedolizumabu u kojících žen je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro matku a potenciální rizika pro kojence. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek Entyvio má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazsofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce. Ostatní viz SPC. Ve studiích byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Reakce související s infuzí jsou hlášeny po infuzi vedolizumabu u pacientů s protilátkami proti vedolizumabu. Doba použitelnosti: 3 roky. Stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Kombinovaná stabilita po otevření před použitím přípravku Entyvio v injekční lahvičce a infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) činí celkem 12 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Chraňte rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce nebo naředěný roztok v infuzním vaku před mrazem. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001. Datum poslední revize: 20. 2. 2019

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.